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- 价格及厂家
- 【药品名称】
通用名称：西罗莫司口服溶液
英文名称：SirolimusOralSolution
商品名称：赛莫司
【成份】西罗莫司 化学名称为：(3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-十六氢-9,27-二羟基-3-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧环己基]-1-甲基乙基]-10,21-二甲氧-6,8,12,14,20,26-六甲基-23,27-环氧-3H-吡啶并[2,1-c][1,4]氧杂氮杂三十一环烯-1,5,11,28,29(4H,6H,31H)-戊酮分子式：C51H79NO13分子量：914.2
【性状】本品为淡黄色至黄色澄清粘稠液体。
【适应症】
适用于接受肾移植的患者，预防器官排斥。
【功能主治】适用于接受肾移植的患者，预防器官排斥。
【包装】棕色玻璃瓶包装，1瓶/盒，内附抽液器及盖帽等。
【用法用量】
建议西罗莫司口服溶液与环孢素和皮质类固醇类联合使用。首天负荷剂量单剂量6mg，2周内2mg/天（出现不良反应可减量），2周后1-2mg/天。为使本药的吸收差异减至最小，本药应恒定地与或不与食物同服。西柚汁可减缓由CYP3A4调节的西罗莫司的代谢，因而不可用于送服或稀释西罗莫司口服溶液。建议服用环孢素口服溶液（微乳）和/或环孢素胶埃ㄎ⑷椋4小时后服用西罗莫司。剂量调整年龄在13岁以上但体重不超过40kg的患者起始剂量应根据体表面积，按1mg/m2/天调整，负荷量剂量应为3mg/m2。建议肝功能损伤患者的本药维持量减少约1/3，但不需调整负荷剂量。未在严重肝功能损伤患者中进行西罗莫司药代动力学研究。肾功能损害患者的剂量不需调整。血药浓度监测大多数患者不需要进行常规的治疗药物水平监测。下列患者需监测西罗莫司的血药浓度：儿童，肝功能受损者，同时服用强效CYP3A4诱导剂和抑制剂者，和/或环孢素剂量显著减少或停用者。在同时服用环孢素的对照临床试验中，用免疫测定法检测的平均西罗莫司的全血谷浓度，2mg/天组为9ng/ml，5mg/天组为17ng/ml。其它测定法所得结果与免疫测定法的结果可能有差异。稀释和服法指导应使用口服给药器从瓶中吸取本药口服溶液的处方量。将给药器中准确量出的本药注入一装有至少四分之一杯（约60mL）水或橙汁的玻璃或塑料容器中(不可用其它液体，特别是西柚汁来稀释)。充分搅拌，立即饮毕。另取水或橙汁至少二分之一杯（约120ml），加至同一容器内冲洗，并立即全部饮用。处置和弃置由于本药不经皮肤吸收，因而无特殊的注意事项。但如不慎与皮肤或粘膜直接接触，应用肥皂和水彻底清洗；用清洁水冲洗眼睛。
【不良反应】
据文献报道：2mg/天和5mg/天组的不良反应包括：高胆固醇血症，高脂血症，高血压和皮疹；2mg/天组，还有痤疮；5mg/天组，则出现贫血、关节痛、腹泻、低钾血症和血小板减少。甘油三酯和胆固醇的升高及血小板和血红蛋白的下降，与服用本药的剂量相关。与持续服用本药2mg/日的患者相比，持续服用本药5mg/日的患者，下列不良事件的发生率上升：贫血，白细胞减少，血小板减少，低钾血症，高脂血症，发烧和腹泻。第12个月时，常见的与移植相关的感染和具有临床重要性的机会性感染的发生率，在各治疗组中无统计学的差异；只是在服用本药5mg/天的患者中，粘膜单纯性疱疹的发病率明显高于两个对照组。移植后12个月中，恶性肿瘤发病率极低，且治疗组间的差异无统计学意义。发生率在3%以上、20%以下的不良事件中，与持续服用本药2mg/天的患者相比，持续服用本药5mg/天的患者，其下列不良事件更为显著：鼻出血，囊状淋巴管瘤，失眠，血栓形成性血小板减少性紫癜(溶血-尿毒性综合征)，皮肤溃疡，LDH上升，低血压和面部浮肿。在两项预防急性排斥的对照性试验中，所有本药治疗组的患者，下列不良事件的发生率均为3%以上、20%以下。全身：腹胀，脓肿，腹水，蜂窝组织炎，寒战，面部浮肿，感冒综合征，全身浮肿，疝，感染，囊状淋巴管瘤，不适，骨盆痛，腹膜炎，脓毒症。心血管系统：心房纤颤，充血性心衰，出血，血容量过多，低血压，心悸，外周血管病，体位性低血压，晕厥，心动过速，血栓性静脉炎，血栓形成，血管舒张。消化系统：厌食、吞咽困难、打嗝、食道炎、胃气胀、胃炎、肠胃炎、牙龈炎、牙龈增生、肠梗阻、肝功能试验异常、口腔溃疡、口腔念珠菌感染、口腔炎。内分泌系统：柯兴综合征、糖尿病性糖尿、糖尿。血液和淋巴系统：瘀癍、白细胞增多、淋巴腺瘤、红细胞增多、血栓形成性血小板减少性紫癜(溶血-尿毒性综合征)。代谢和营养：酸中毒、碱性磷酸酶升高，血液尿素氮上升，肌酸磷酸激酶上升，脱水，愈合异常，高钙血症，高血糖，高磷酸盐血症，低钙血症，低血糖，低镁血症，低钠血症，乳酸脱氢酶升高，SGOT上升，SGPT上升，体重减轻。骨骼肌肉系统：关节痛、骨坏死、腿部痉挛、肌痛、骨质疏松、手足抽搐。神经系统：焦虑、神经错乱、抑郁、头晕、情绪不稳定、精神压力过大、感觉迟钝、压力过低、失眠、神经痛、感觉异常、嗜睡。呼吸系统：哮喘、肺不张、支气管炎、咳嗽增加、鼻出血、缺氧、肺气肿、胸膜积液、肺炎、鼻炎、鼻窦炎。皮肤和附属器官：真菌性皮炎，多毛，瘙痒，皮肤增生，皮肤溃疡，多汗。感觉器官：视觉异常，白内障，结膜炎，耳聋，耳痛，中耳炎，耳鸣。泌尿生殖系统：蛋白尿，膀胱痛，排尿困难，血尿，肾盂积水，阳痿，肾痛，肾小管坏死，夜尿，少尿，脓尿，阴囊肿大，睾丸疾病，肾毒症，尿频，尿失禁，尿潴留。其他不良反应还包括：真菌，病毒及细菌感染，胰腺炎，血细胞减少症，局限性肺炎，肾盂肾炎。间质性肺病接受免疫抑制治疗(包括西罗莫司)的患者会发生无明确感染原的间质性肺病(有些可能是致命的)，这些疾病包括局限性肺炎，闭塞性毛细支气管炎肺炎(BOOP)和肺纤维化(后两种较少发生)。停药或减少西罗莫司的剂量可以消除这些疾病；随着西罗莫司血药谷浓度的升高，患病的风险也随之升高。肝毒性有报导西罗莫司具有肝毒性，包括伴随西罗莫司血药谷浓度升高的致命性肝坏死。愈合异常已经有报导移植手术后伤口愈合异常，包括筋膜开裂和吻合口破裂(比如伤口，血管，气管，输尿管，胆管等吻合口)。
【禁忌】禁用于对西罗莫司、西罗莫司的衍生物、或西罗莫司口服溶液中任何成份过敏的患者。
【注意事项】
一般注意事项仅用于口服。囊状淋巴管瘤(一种已知的肾移植手术并发症)，在接受西罗莫司治疗的患者中更为常见，并与剂量相关。应考虑采取合适的术后治疗方法以最大限度减少这一并发症。皮肤癌免疫抑制增加了发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤的易感性，尤其是皮肤癌。因此，服用西罗莫司的患者应该减少在阳光和紫外线下接触，可以通过穿防护衣，使用高保护系数的防晒用品来达到此目的。血脂西罗莫司在肾移植患者中的使用，会发生可能需要治疗的血清胆固醇和甘油三酯升高，因而在开始进行包括西罗莫司在内的免疫抑制治疗前，对已患有高血脂症的患者应仔细地权衡利弊。所有服用西罗莫司的患者应用实验室检查监测高血脂的发生，一旦发生高血脂，应采取相应的干预治疗，如节食、锻炼和降酯药物。横纹肌溶解在参加试验的患者中，西罗莫司与HMG-CoA还原酶抑制剂和/或贝特类同时服用，耐受良好。对于同时服用西罗莫司和环孢素的患者，合并服用HMG-CoA还原酶抑制剂和/或贝特类药品时，应监测横纹肌溶解的发生情况以及是否发生了这些药品说明书中所描述的其他不良反应。肾功能在进行包括合并使用环孢素和西罗莫司口服溶液的免疫抑制维持治疗期间，应监测肾功能。对血清肌酸酐水平升高的患者应考虑适当调整治疗方案。在使用已知对肾功能有破坏作用的药物(如氨基糖苷类和两性霉素B)时，应格外小心。预防性抗微生物治疗在未接受预防性抗微生物治疗的患者中，有卡氏肺囊虫性肺炎病例的报道，因而应在移植后进行为期一年的卡氏肺囊虫性肺炎的抗微生物治疗。建议在移植后进行3个月的巨噬细胞病毒（CMV）的预防治疗，特别是对CMV疾病的易感患者。警告：免疫抑制可能增加对感染的易感性，并有可能发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤，尤其是皮肤癌。免疫系统过度抑制也会增加机会性感染，败血症及致命性感染的易感性。本药仅供对免疫抑制疗法和治疗肾移植患者有经验的医师使用。接受此药物的患者应在配备相应的实验室和辅助的医疗设施及人员的机构内进行治疗。负责维持治疗的医师应有患者随访所必备的完整资料。接受本药治疗的患者发生需要治疗的血清胆固醇和甘油三酯上升的机会，多于接受硫唑嘌呤或安慰剂的患者。在临床试验中，与接受环孢素加安慰剂或环孢素加硫唑嘌呤治疗的对照组患者比较，接受本药加环孢素治疗的患者，其平均血清肌酐值上升，平均肾小球滤过率下降。在包括合并使用环孢素和本药的免疫抑制的维持治疗方案实施期间，应监测肾功能；当患者血清肌酸酐值升高时，应考虑适当调整免疫抑制治疗方案。在使用已知对肾功能有损伤的药物时应小心。在临床试验中，本药与下列药物同时给药：各种剂型的环孢素和皮质类固醇类。本药与其它免疫抑制剂合并使用的疗效和安全性未经确定。关于肝移植－死亡率，移植物丢失及肝动脉血栓(HAT)增加：在一项对新接受肝移植的患者进行的试验中，发现西罗莫司与他克莫司联合使用与死亡率增加，移植物丢失相关。这些患者中许多在死亡时或临近死亡时有感染的迹象。在该试验及另一项对新接受肝移植患者进行的试验中，西罗莫司与环孢素或他克莫司联合使用与HAT发生率升高相关，大部份HAT发生于移植后30天内，并且大多数导致了移植物丢失或死亡。西罗莫司作为免疫抑制剂用于肝移植患者的安全性和疗效尚未明确，因此，不推荐在此类患者中使用。
【孕妇及哺乳期妇女用药】尚未在孕妇中进行充分且良好对照的临床试验。在西罗莫司口服溶液的治疗开始前，治疗期间和停止后12周内，应采取有效的避孕措施。在妊娠期间，仅在使用西罗莫司口服溶液的潜在益处超过对胚胎/胎儿的潜在危险时才可使用。哺乳期用药尚不清楚西罗莫司是否在人乳中有分泌。西罗莫司在婴儿中的药代动力学和安全性的情况亦不明确。考虑到许多药物在人乳中有分泌，以及西罗莫司对于哺乳期婴儿潜在的不良反应，应根据此药物对母亲的重要性来决定终止哺乳抑或终止用药。
【儿童用药】西罗莫司口服溶液用于13岁以下儿科病人的安全性和疗效尚未确定。13岁以下儿科病人使用时，应进行血药谷浓度监测。
【老人用药】未有充足病例数的65岁及以上年龄的患者，以判定这一人群的用药安全性和疗效是否与年轻患者有差异。有关的西罗莫司的谷浓度的数据表明此药对于老年肾病患者，不需根据年龄来调整剂量。
【药理】西罗莫司是一种免疫抑制剂，通过抑制T淋巴细胞对抗原和细胞因子(IL-2，IL-4和IL-15)刺激的应答反应，而抑制T淋巴细胞的活化和增殖。这一作用机制不同于其它免疫抑制剂。另外，西罗莫司也抑制抗体的产生。在细胞内，西罗莫司与亲免疫因子FK结合蛋白-12(FKBP-12)结合而形成免疫抑制性复合物，但该复合体并不影响神经贮钙蛋白的活性。该复合物可与西罗莫司的哺乳动物靶蛋白(一个关键的调控激酶)结合并抑制其激活，从而抑制了细胞因子引发的T淋巴细胞增殖，抑制细胞周期从G1期进入到S期。动物试验显示，西罗莫司可延长同种异体移植（肾脏、心脏、皮肤、胰岛、小肠、胰十二指肠及骨髓）小鼠、大鼠、猪、和/或灵长类的生存（期）；可逆转心脏和肾脏同种异体移植大鼠的急性排异反应。一些研究表明，在终止治疗后，西罗莫司的免疫抑制作用可持续6个月。在啮齿类动物自身免疫性疾病模型上，西罗莫司抑制与下列疾病有关的免疫介导反应：系统性红斑狼疮、胶原蛋白所致关节炎、自身免疫性I型糖尿病、自身免疫性心肌炎、试验变态反应性脑脊髓炎、移植物抗宿主病及自身免疫性眼色素层视网膜炎。
【毒理】遗传毒性：体外细菌恢复突变试验、中国仓鼠卵母细胞染色体畸变实验、小鼠淋巴细胞正向突变实验或小鼠体内微核实验中，西罗莫司均未显示有遗传毒性。生殖毒性：雌性大鼠给予西罗莫司达0.5mg/kg(按体表面积折算，约为临床剂量的1到3倍)，对生育力没有影响；雄性大鼠给予2mg/kg西罗莫司，结果对其生育力也无明显影响。大鼠在0.65mg/kg及其以上剂量，猴0.1mg/kg及其以上剂量(按体表面积折算，约为临床剂量的0.4到1倍)时，发现试验动物的睾丸重量减轻和/或有组织学损伤(如管状萎缩及管状巨细胞)。大鼠连续13周给予西罗莫司6mg/kg(按体表面积折算，约为临床剂量的12到32倍)，出现精子数量下降，但停药3个月后有所恢复。给予大鼠0.1mg/kg及其以上剂量时，西罗莫司显示有胚胎/胎仔毒性作用，表现为胎仔死亡及体重降低(与骨骼骨化延迟有关)。但尚无西罗莫司致畸作用的证据。与西罗莫司单独使用相比，西罗莫司与环孢菌素合用出现大鼠胚胎/胎仔的死亡率增加。母体毒性剂量0.05mg/kg(按体表面积折算，约为临床剂量的0.3倍到0.8倍)时对家兔发育没有影响。致癌性：一项为期86周，剂量0、12.
【药代动力学】
据文献报道：在健康志愿者、儿童透析患者、肝功能损伤患者和肾移植患者中测定了口服后的西罗莫司药代动力学。吸收西罗莫司口服后，迅速吸收；在健康志愿者中，单剂量口服后的平均达峰时间约为1小时。在肾移植受者中，多剂量口服后的平均达峰时间约为2小时。西罗莫司的系统利用度估计约为14%。在稳定的肾移植患者中，西罗莫司的浓度与剂量成比例，为3-12mg/m2。食物的影响在22例健康志愿者中，高脂早餐(1.88千卡，54.7%脂肪)改变了西罗莫司的生物利用度特性：与禁食相比，西罗莫司血药峰浓度(Cmax)下降了34%，达峰时间(tmax)增加了3.5倍，总的摄入量(AUC)增加35%。为尽可能地减少差异，西罗莫司口服溶液应恒定地与或不与食物同服（见用法用量）。分布在稳定的肾移植受者中，西罗莫司的血液/血浆比的平均值(±SD)为36(±17.9)，表明西罗莫司广泛分布人血液的有形成份中。西罗莫司的分布容积(Vss/F)的平均值为12±7.52L/kg。西罗莫司与人血浆蛋白广泛结合(约92%)。在男性中，西罗莫司的结合主要与血清白蛋白(97%)，α1-酸性糖蛋白和脂蛋白有关。代谢西罗莫司为细胞色素P450
【ATC分类】L01X;L04A
【编码】HD007204
【贮藏】瓶装口服溶液应避光保存于2-8℃的冰箱内。药瓶一旦开启，药物应在1月内用完。如必要，患者可将药瓶置于室温下（最高为25℃）短期贮存(如数日，但最长不超过30日)。药物稀释后应立即服用。瓶装西罗莫司口服溶液在冷藏时可能会产生轻度浑浊。如有浑浊出现，可将本品置于室温中，轻轻振摇直至浑浊消失。出现浑浊并不影响本品的质量。