吗替麦考酚酯胶囊

【药品名称】
通用名称：吗替麦考酚酯胶囊
英文名称：MycophenolateMofetilCapsules
商品名称：浦津
【成份】吗替麦考酚酯
【性状】本品为胶囊剂，内容物为白色或类白色粉末或颗粒。
【适应症】
可用于预防同种肾移植病人的排斥反应，及治疗难治性排斥反应，可与环孢素和肾上腺皮质激素同时应用。
【功能主治】可用于预防同种肾移植病人的排斥反应，及治疗难治性排斥反应，可与环孢素和肾上腺皮质激素同时应用。
【规格】0.25g
【包装】PVC硬片，铝箔泡罩包装。40粒/盒或100粒/盒。或药用高密度聚乙烯瓶包装，40粒/瓶。
【用法用量】
预防排斥剂量应于移植72小时内开始服用。肾移植病人服用推荐剂量为１克，一天两次(一天２克)。日服吗替麦考酚酯胶囊２克/天比口服3克/天安全性更好。治疗难治性排斥的剂量在临床实验中，治疗难治性排斥的首次和维持剂量推荐为1.5克，一天两次(３克/天)。特殊剂量如果发生中性粒细胞减少(中性粒细胞计数绝对值＜1.3×103/微升)，应停止或减量。严重肾功能损害对有严重慢性肾功能损害的病人(肾小球滤过率＜25毫升/分/1.73平方米)，应避免超过１克，一天两次的剂量(移植后即刻使用除外)。对这些病人应仔细观察。对移植后肾功能延期恢复的病人不需要做剂量调整或遵医嘱。
【不良反应】
据文献资料临床经验免疫抑制剂的副作用的发生常不易明确，因为一方面是基础病的存在，另一方面是其它多种药物联合应用。服用吗替麦考酚酯片或联合服用吗替麦考酚酯片、环孢菌素和皮质类固醇的主要不良反应包括腹泻、白细胞减少、脓毒症和呕吐，还有频繁的某些类型的感染。(见警告)使用吗替麦考酚酯片治疗难治性肾移植排异的安全性与在三组对照的、每日３克、预防排异的试验中观察到的安全性相同。同接受环孢菌素静注治疗的病人相比，腹泻和白细胞减少，伴随贫血、恶心、腹痛、脓毒症、恶心和呕吐、消化不良等不良反应是主要的报道较多的副反应。接受免疫抑制方案的病人，包括合并药物的病人，接受吗替麦考酚酯片作为部分免疫抑制的病人，发生淋巴瘤和恶性肿瘤的危险性增加，尤其是皮肤(见警告)。术后３年内，在免疫方案中接受吗替麦考酚酯片治疗的病人发生淋巴增生性疾病或淋巴瘤，在一个预防肾移植排斥的对照实验中，每天３克的病人的发生率为1.6%，每天２克的病人的发生率为0.6%，安慰组为0%，硫唑嘌呤组的发生率为0.6%。在治疗难治性肾移植的对照实验中，平均随访为期42个月的淋巴瘤发生率为3.9%。所有病人机会感染的危险性增高，危险性随免疫抑制负荷增加(见警告)。对肾移植病人，用吗替麦考酚酯片治疗和用咪唑硫嘌呤治疗，病人机会感染的总发生率相似。同年轻人相比，老年人，尤其那些接受吗替麦考酚酯片作为联合免疫抑制方案一部分的病人，一些感染(包括巨细胞病毒属组织侵入病)，可能的胃肠出血和肺水肿的危险增加。吗替麦考酚酯片治疗肾移植排斥的III期对照实验，所报告的大于10%和3-＜10%的不良反应列于下表：上市后的经验消化系统：结肠炎(有时由巨细胞病毒属引起)、胰腺炎。免疫抑制紊乱：严重的威胁生命的感染，例如：脑膜炎和感染性心内膜炎偶有报道，有证据表明一定类型的感染如结核和非典型生物感染有较高的发生频率。呼吸系统：肺间质异常，包括致命的肺纤维化少有报道，但在移植后服用本品的患者中如出现呼吸困难、呼吸衰竭等肺部症状时，应考虑从此方面加以诊断。吗替麦考酚酯片上市后的其它副反应同在对照的肾移植研究中的副反应相似。
【禁忌】本药的过敏反应已被观察到。因此，吗替麦考酚酯胶囊禁用于对于吗替麦考酚酯和麦考酚酸有超敏反应的患者。警告接受免疫抑制剂治疗的患者，包括联合用药，接受吗替麦考酚酯胶囊作为部分免疫抑制治疗，发生淋巴瘤及其它恶性肿瘤的危险性增加，特别是皮肤。(见[不良反应])。危险性与免疫抑制的强度和疗程有关，而与特定的免疫抑制无关。由于所有病人发生皮肤癌的危险性增加，应通过穿防护衣或高防护因子的防晒霜来限制暴露于阳光和紫外线下。免疫系统的过度抑制可增加对感染的易感性，包括机会致病性感染，致死感染和脓毒病。
【注意事项】
接受免疫抑制疗法的病人常采用联合用药方式，服用吗替麦考酚酯胶囊作为联合应用免疫抑制药物时，有增加淋巴瘤和其他恶性肿瘤(特别是皮肤癌)发生的危险。这一危险与免疫抑制的强度和持续时间有关，而不是与某一特定药物有关。免疫系统的过渡抑制也可能对感染的易感性增加。临床试验中吗替麦考酚酯胶囊已与以下药物联合应用：抗淋巴细胞球抗体、环孢素和皮质激素类药物，以预防排斥反应和治疗难治性排斥。实验室监测：服用吗替麦考酚酯胶囊的病人，第一个月每周一次进行全血细胞计数，第二和第三个月每月二次，余下的一年中每月一次，如果发生中性粒细胞减少(中性粒细胞绝对计数＜1.3×103/微升)，吗替麦考酚酯胶囊应停止或减量使用，并对这些病人密切观察。严重慢性肾功能损害(肾小球滤过率25毫升/分/1.73平方米)，病人服用单剂量吗替麦考酚酯胶囊后，血浆MPA和MPAG的曲线下面积，比轻度肾功能损害病人及健康人高，应避免使用超过１克，一天两次的剂量。并且应对这些病人密切观察(见药代动力学和特殊剂量部分)。移植后肾功能延迟恢复的病人，平均０-12小时MPA曲线下面积与正常恢复病人相仿，但MPAG0-12小时曲线下面积前者比后者高２-３倍。对这些肾功能延迟恢复的病人无需作剂量调整，但应密切观察(见药代动力学注意事项部分)。吗替麦考酚酯胶囊不能与硫唑嘌呤同时使用，对这两种药物的同时使用尚未进行试验。已注意到消胆胺能显著减少MPA曲线下面积。不应与吗替麦考酚酯胶囊同时服用能干扰肠肝再循环的药物，因此这些药物可能会降低吗替麦考酚酯胶囊的药效。
【孕妇及哺乳期妇女用药】大鼠和兔子孕期器官形成过程中使用吗替麦考酚酯胶囊有胎儿畸形可能。尽管还未对孕妇作充分和良好的对照研究，只有在本药的潜在优点超过对胎儿的潜在危险时方予应用。应在妊娠试验阴性后，才开始服用吗替麦考酚酯胶囊。服用吗替麦考酚酯胶囊期间，应采取有效避孕措施，当病人一旦怀孕后，应及时向医生咨询。对大鼠的研究发现MMF可通过乳汁分泌。人乳中是否分泌吗替麦考酚酯胶囊尚不清楚。并且MMF可能对哺乳期婴儿有可能潜在的严重副作用，应根据MMF对于母亲的重要性作出决定；停止哺乳，或者停药。
【儿童用药】儿童使用该药的安全性和有效性尚未确证。儿童药代动力学资料有限，若使用时必须多观察。
【老人用药】药代动力学：吗替麦考酚酯在老年人中的药代动力学数据未被正式研究过。用法用量：老人(大于等于65岁)：对肾移植病人，所推荐的口服每次1g,每天2次的剂量对老年人是合适的。注意事项：同青年人相比，老年人发生副反应的危险性增高。
【药物相互作用】
阿昔洛韦：MMF和阿昔洛韦同时服用，MPGA和阿昔洛韦的血浆浓度较两种药物单独服用时为高。当肾功能损害时，MPGA和阿昔洛韦的血浆浓度都升高。这两种药物竞争性地通过肾小管排出，可能会进一步增高两种药物血浓度。制酸药物和氢氧化镁以及氢氧化铝：同时服用制酸剂时，MMF的吸收减少。消胆胺：健康人先期服用消胆胺4克一天三次，四天后，给予单剂量MMF1.5克，MPA的曲线下面积减少40％。环孢素A：CsA的药代动力学不受MMF影响。更昔洛韦：未观察到MMF和静脉注射更昔洛韦之间有药代动力学的交叉作用。口服避孕药：目前未发现MMF和口服避孕药1毫克炔诺酮/35微克炔雌醇之间有相互影响，但这仅是单次剂量研究所得出的结论，并不能排除长期服用吗替麦考酚酯胶囊后改变口服避孕药的药代动力学的可能性，这可能导致口服避孕药的药效降低。磺胺甲基异f唑：对MPA的生物利用度无影响。其它相互作用：给猴子同时服用丙磺舒和MMF，可使血浆MPAG曲线下面积增加3倍。为此，其它经肾小管排出的药物，可以与MPAG竞争，从而使血浆MPAG或这些药物的浓度升高。对于有免疫反应障碍的病人不应接种活疫苗。对其他接种的抗体反应可能被消除。
【药物过量】在人类尚无MMF药物过量的报道。血透不能清除MPA，当MPA血浆浓度极高时(＞100微克/毫升)，能清除小部分MPAG。MPA可通过药物排出增加(如：给予消胆胺)而得到清除。
【药理】吗替麦考酚酯(简称MMF)是麦考酚酸(MPA)的2-乙基酯类衍生物，MPA是高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂、可抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径。MPA对淋巴细胞具有高度选择作用。吗替麦考酚酯胶囊对肾移植后排斥反应的预防和难治性排斥的治疗极其有效。
【执行标准】国家食品药品监督管理局标准YBH00302008
【药代动力学】
据文献资料：吸收口服后迅速大量吸收，并代谢为活性成分MPA。口服平均生物利用度为静脉注射的94%(根据MPA曲线下面积)。口服后在循环中测不出MMF。肾移植病人口服MMF，其吸收不受食物影响，但进食后血MPA最大浓度(Cmax)将降低40%。分布由于肠肝循环作用，服药后6～12小时出现第二个血浆MPA浓度高峰，与消胆胺(4克，一天三次)同时服用将使MPA曲线下面积减少40%。表明MPA通过肠肝循环的量很多。在临床有效浓度下，97%的MPA与血浆白蛋白结合。代谢MPA主要通过葡萄糖醛酸转移酶，代谢成MPA的酚化葡萄糖苷糖(MPAG)，MPAG无药理活性。排泄MMF代谢以后有极少量MPA(＜1%)从尿液排出，多数(87%)以MPAG的形式从尿液排出。移植后近期内(40天)，平均曲线下面积(AUC)和血浓度峰值(Cmax)，比正常志愿者和移植肾功能稳定的病人约低50%。特殊情况下的药代动力学单剂研究(每组6例)显示，严重的慢性肾功能损害(肾小球滤过率＜25毫升/分/1.73平方米)，MPA曲线下面积比正常志愿者和轻度肾功能损害病人高28～75%。同样情况下，MPAG曲线下面积高3～6倍，与M
【ATC分类】L04A
【医保类别】乙
【编码】HD005018
【贮藏】遮光、密封保存。

本品含吗替麦考酚酯（C23H31NO7）应为标示量的90.0%～110.0%。
【性状】本品内容物为白色或类白色粉末或颗粒或块 状物。
【鉴别】（1）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
（2）取本品内容物适量，加0.1mol/L盐酸溶液使吗替麦考酚酯溶解并稀释制成每1ml中约含吗替麦考酚酯25μg的溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定，在250nm与304nm的波长处有最大吸收。
【检查】有关物质 临用新制或存放在4～8℃。取装量差异项下内容物适量（约相当于吗替麦考酚酯0.2g），精密称定，置100ml量瓶中，加乙腈适量超声使吗替麦考酚酯溶解， 用乙腈稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；照吗替麦考酚酯项下的方法测定，杂质F按外标法以峰面积计算，不得过标示量的1.0% ；其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积（0.1%），其他各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的8倍（0.8%）。
Z-吗替麦考酚酯 取装量差异项下的内容物适量（约相当于吗替麦考酚酯0.25g），精密称定，置100ml量瓶中，加水10ml，超声15分钟，加乙腈适量超声使吗替麦考酚酯溶解，用乙腈稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；照吗替麦考酚酯项下的方法测定，供试品溶液色谱图中如有与Z-吗替麦考酚酯保留时间一致的色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰面积（0.10%）。
溶出度 取本品，照溶出度与释放度测定法（通则0931 第一法），以0.1mol/L盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用0.1mol/L盐酸溶液定量稀释制成每1ml中约含吗替麦考酚酯25μg的溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401），在304nm的波长处测定吸光度，另取吗替麦考酚酯对照品适量，精密称定，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含25μg的溶液，同法测定，计算每粒的溶出量。限度为标示量的80%，应符合规定。
其他 应符合胶囊剂项下有关的各项规定（通则0103）。
【含量测定】照高效液相色谱法（通则0512）测定。
色谱条件与系统适用性试验 用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂（4.6mm×250mm，5μm或效能相当的色谱柱），以磷酸盐缓冲液（取三乙胺2ml，加水650ml，混匀，用稀磷酸调节pH值至5.3）-乙腈（65：35）为流动相；柱温为45℃；检测波长为250nm。取杂质A和杂质H对照品各适量，加乙腈溶解并稀释制成每1ml中各约含10μg的溶液，作为系统适用性溶液，取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，吗替麦考酚酯峰的保留时间约为22分钟，杂质A峰和杂质H峰间的分离度应大于4.0。
测定法 取装量差异项下内容物适量（约相当于吗替麦考酚酯0.2g），精密称定，置100ml量瓶中，加乙腈适量超声使吗替麦考酚酯溶解，用乙腈稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置25ml量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取吗替麦考酚酯对照品适量，精密称定，加乙腈溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.4mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
【类别】同吗替麦考酚酯。
【规格】0.25g
【贮藏】30℃以下避光保存。