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- 价格及厂家
- 【药品名称】
通用名称：注射用培美曲塞二钠
英文名称：ALIMTA(PemetrexedDisodiumforInjection)
商品名称：力比泰
【成份】培美曲塞二钠
【性状】本品为白色至淡黄色或微黄绿色的冷冻干燥固体。
【适应症】
本品联合顺铂用于治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤。
【功能主治】本品联合顺铂用于治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤。
【规格】100mg（以培美曲塞计）
【包装】玻璃瓶装，1瓶/盒
【用法用量】
本品应该在有抗肿瘤化疗应用经验的合格医师的指导下使用。本品只能用于静脉滴注，其溶液的配制必须按照'静脉滴注溶液的配制'的说明进行。恶性胸膜间皮瘤：本品联合顺铂用于治疗恶性胸膜间皮瘤的推荐剂量为500mg/m2滴注10分钟以上，每21天为一周期，在每周期的第一天给药，顺铂的推荐剂量为75mg/m2，滴注时间超过2小时，应在本品给药结束30分钟后再给予顺铂滴注。接受顺铂治疗之前和/或之后要有适宜的水化方案。具体可参见顺铂说明书。预服药物：皮质类固醇-未预服皮质类固醇药物的患者，应用本品皮疹发生率较高。预服地塞米松（或相似药物）可以降低皮肤反应的发生率及其严重程度。给药方法：地塞米松4mg口服每日2次，本品给药前1天. 给药当天和给药后1天连服3天。维生素补充-为了减少毒性反应，培美曲塞治疗必须按要求服用低剂量叶酸或其他含有叶酸的复合维生素制剂。服用时间：第一次给予培美曲塞治疗开始前7天至少服用5次日剂量的叶酸，―直服用整个治疗周期，在最后1次培美曲塞给药后21天可停服。患者还需在第一次培美曲塞给药前7天内肌肉注射维生素B12一次，以后每3个周期肌注一次，以后的维生素B12给药可与培美曲塞用药在同一天进行。叶酸给药剂量：350-1000μg，常用剂量是400μg；维生素B12剂量1000μg。（参见【注意事项】项下的'警告'部分）。实验室检杏噼测和推荐的剂量调整方法：监测-所有准备接受本品治疗的患者，用药前需完成包括血小板计数在内的全血细胞检查，给药后需监测血细胞最低点及恢复情况，临床研究时每周期的开始. 第8天和第15天需检查上述项目。患者必须在绝对中性粒细胞＞1500cells/mm3，血小板≥100000cells/mm3. 肌酐清除率＞45mL/min时，才能开始本品治疗。需定期进行肝功能和肾功能的生化检查。推荐剂量调整方法-在下一个治疗周期开始时，需根据既往治疗周期血细胞最低计数和最严重的非血液学毒性进行剂量调整。患者如果21天周期仍未从不良反应中恢复，治疗应延迟进行。等待患者恢复后，按照表1，表2，表3的要求进行治疗。出现神经毒性，本品和顺铂的剂量调整见表3。如果出现3度或4度神经毒性，应停止治疗。如果患者经历2次剂量调整后，再次出现3度或4度血液学或非血液学毒性（不包括3度转氨酶升高），应停止本品治疗，如果出现3度或4度神经毒性，应立即停止治疗。肾功能不全患者-临床研究中，只要患者肌酐清除率≥45mL/min，按照所有患者的剂量调整方法进行，无特殊剂量调整方法。肌酐清除率低于45mL/min的剂量调整方法尚未确定。因此，当按照Cockcroft-Gault公式计算或用Tc99m-DPTA血清清除方法计算肾小球滤过率后算得的肌酐清除率＜45mL/min，不应给予本品治疗。肌酐清除率＜80mL/min的患者，如果本品同时合并非甾体类抗炎药应用应提高警惕密切监测。（参见【药物相互作用】）。肝功能不全患者-本品不经肝脏代谢。肝功能不全患者的剂量调整参见表2。（参见【注意事项】项下'肝功能不全的患者'部分）。配药及给药注意事项：培美曲塞是一种抗肿瘤药物，与其他有潜在毒性的抗肿瘤药一样，处置与配制培美曲塞静脉滴注溶液时要特别小心。建议使用手套。如果培美曲塞注射液接触到皮肤，立即用肥皂和水彻底清洗。如果本品注射液接触到粘膜，用水彻底冲洗。处置抗癌药目前没有统一的推荐标准。培美曲塞不是起疱剂，对本品外渗无特别解毒剂。到目前为止，本品几乎没有研究者认为是严重的注射液外渗的报告。本品外渗处理可按照对非起疱剂处理的常规方法进行。静脉滴注溶液的配制：配制过程应无菌操作。计算本品用药剂量及用药瓶数。每瓶含有100mg培美曲塞。每瓶中实际所含培美曲塞大于100mg以保证静脉滴注时能达到标示量。每瓶100mg药品用4.2mL0.9%的氯化钠注射液（不含防腐剂）溶解成浓度为25mg/mL的本品溶液，慢慢旋转直至粉末完全溶解。完全溶解后的溶液澄清，颜色为无色至黄色或黄绿色都是正常的。本品溶液的pH值为6.6-7.8。且溶液需要进一步稀释。静脉滴注前观察药液有无颗粒物及颜色变化；如果有异样，不能滴注。重新溶解的本品溶液应用0.9%氯化钠注射液（不含防腐剂）进一步稀释至100mL，静脉滴注超过10分钟。配好的本品溶液，置于冰箱冷藏或置于室温(15-30℃)，无需避光，其物理及化学特性24小时内保持稳定。按照上述方法配制的本品溶液，不含抗菌防腐剂。不用部分丢弃。本品只建议用0.9%的氯化钠注射液（不含防腐剂）再溶解和进一步稀释至静脉滴注溶液。本品不能溶于含有钙的稀释剂，包括美国药典林格氏乳酸盐注射液和美国药典林格氏注射液。其他稀释液和其他药物与本品能否混合尚未研究，因此不推荐使用。
【不良反应】
临床研究资料下表列出了429例接受单药培美曲塞500mg/m2治疗并补充了叶酸和维生素B12的患者中＞5%的不良反应的发生频率和严重程度，这些患者包括未经治疗的胸膜间皮瘤患者(N=43)，未经治疗的晚期乳腺癌患者(N=61)，已接受过至少3线化疗的晚期乳腺癌患者（N=60），已接受过I线化疗的晚期非小细胞肺癌患者（N=265）。随机接受培美曲塞治疗的患者，发生率在＞1%和＜5%之间（常见）的临床相关的CTC毒性反应包括：感觉神经障碍、腹痛、中性粒细胞减少性发热、肌酐升高、运动神经元病、无中性粒细胞减少性感染和过敏发应。发生率＜1%（罕见）的临床相关的CTC毒性反应包括多型红斑和室上性心动过速。培美曲塞单药治疗非小细胞肺癌：下表列出了在临床研究中随机接受培美曲塞单药治疗并且补充叶酸和维生素B12的265名患者及接受多西他赛单药治疗的276名患者中大于5%的不良反应的发生频率和严重程度，在这两个试验组中患者均被诊断为局部晚期或转移性非小细胞肺癌，并已经过前期化疗。随机接受培美曲塞治疗的患者，发生率在≥1%和≤5%之间（常见）的临床相关的毒性反应包括：神经障碍、运动神经元病、腹痛、肌酐升高、中性粒细胞减少性发热、无中性粒细胞减少性感染、过敏反应/超敏反应和多型红斑；发生率＜1%（罕见）的临床相关的毒性反应包括室上性心律失常。三个经整合的培美曲塞单独给药的Ⅱ期临床研究(n=164)中3级和4级实验室毒性反应的发生率与上面所列出的培美曲塞单独给药的Ⅲ期临床研究基本相似，除了中性粒细胞减少的发生率（分别为12.8%和5.3%）和丙氨酸转氨酶升高的发生率（分别为15.2%和1.9%）不同。这些差异主要是由受试人群不同造成的，因为在Ⅱ期研究中包含那些有肝脏转移和/或肝功能基线异常的乳腺癌患者，这些患者中有些之前未经过化疗而有些已经过多次化疗。培美曲塞联合顺铂治疗非小细胞肺癌：下表列出了839例非小细胞肺癌患者随机接受培美曲塞和顺铂治疗和830例非小细胞肺癌患者随机接受顺铂和吉西他滨治疗后，可能与药物相关的＞5%不良反应的发生频率和严重程度，所有患者接受过局部晚期或转移非小细胞肺癌的初始治疗而且两治疗组的患者均补充了充分的叶酸和维生素B12。随机接受培美曲塞治疗的患者，发生率在≥1%和≤5%之间（常见）的临床相关的毒性反应包括：AST升高，ALT升高，感染，中性粒细胞减少性发热，肾衰竭，发热，脱水，结膜炎和肌酐清除率降低。发生率＜1%(罕见)的临床相关的毒性反应包括：GGT升高，胸痛，心律失常和运动神经元病。培美曲塞联合顺铂治疗恶性胸膜间皮瘤：下表列出了在临床研究中随机接受培美曲塞和顺铂联合治疗的168名恶性胸膜间皮瘤患者及接受顺铂单药治疗的163名恶性胸膜间皮瘤患者中大于5%的不良反应的发生频率和严重程度，在这两个试验组中之前未经化疗的患者均补充了充足的叶酸和维生素B12。随机接受培美曲塞和顺铂治疗的患者，发生率在≥1%和≤5%之间（常见）的临床相关的毒性反应包括：AST，ALT和GGT升高，感染，中性粒细胞减少性发热，肾衰竭，胸痛和荨麻疹；发生率＜1%（罕见）的临床相关的毒性反应包括心律失常和运动神经元病。上市后资料胃肠道-接受培美曲塞治疗的患者非常罕见有结肠炎的报告一般异常和给药部位症状-接受培美曲塞治疗的患者非常罕见有水肿的报告。损伤、中毒和操作程序相关并发症-对于以前接受过放疗的患者非常罕见有放疗回忆性损伤的报告呼吸系统-接受培美曲塞治疗的患者非常罕见有间质性肺炎的报告非常罕见-接受培美曲塞治疗的患者中发生率≤0.1%
【禁忌】本品禁用于对培美曲塞或药品其他成份有严重过敏史的患者。
【注意事项】
一般注意事项本品应在有抗肿瘤药物应用经验的合格医师指导下使用。应在有足够诊断与治疗技术的医疗机构进行本品治疗，这也可以保证并发症的及时处理。临床研究中看到的治疗相关不良反应均是可以恢复的。给药前未给予类皮质激素预处理的患者易出现皮疹。地塞米松（或相似药物）预处理可以降低皮肤反应的发生率及严重程度。（参见部分）第三间隙积液，例如：胸水或腹水，对本药物影响还不清楚。对于临床有明显症状的第三间隙积液患者，可以考虑本品用药前进行体腔积液引流。实验室检查所有接受培美曲塞治疗的患者，需进行包括血小板计数在内的全血细胞检查和定期血生化检查，需监测患者血细胞最低点及恢复情况，临床研究时每周期的开始、第8天和第15天需检查上述项目。患者需在绝对中性粒细胞≥l500cells/mm3，血小板≥100000cells/mm3、肌酐清除率≥45ml/min时，才能开始新的治疗周期。肝功能不全的患者胆红素＞1.5倍正常上限的患者不纳入培美曲塞临床研究；无肝转移迹象的患者，如果转氨酶＞3.0倍正常上限，不纳入本品临床研究；有肝转移的患者，如果转氨酶在3.0和5.0倍正常上限之间，纳入本品临床研究。肝功能不全患者的剂量调整见表2。（参见项下的'特殊人群'部分）。肾功能不全患者培美曲塞主要通过肾脏排泄。与肾功能正常患者相比，肾功能降低会导致总体清除率下降，本品暴露(AUC)增加。对于中度肾功能不全患者，顺铂与培美曲塞联合用药的安全性尚未确定（参见项下的'特殊人群'部分）。对驾驶和操作机器能力的影响尚没有研究证明服用培美曲塞是否对患者驾驶和操作机器能力造成影响，然而研究证明培美曲塞可能导致疲劳，如果有这种情况发生，患者应被告知小心驾驶和操作机器。
【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠：妊娠妇女接受本品治疗可能对胎儿有害。妊娠6天-15天的小鼠，腹腔内予以0.2mg/kg (0.6mg/m2)或5mg/kg (15mg/m2)培美曲塞，有胎儿毒性并能致畸。给予小鼠0.2mg/kg剂量(大约为人类静脉推荐剂量的1/833)培美曲塞即可引起胎儿畸形（距骨和头颅骨的不完全骨化），5mg/kg时可导致腭裂(相当于人类静脉推荐剂量的1/33)。胚胎毒性主要表现于胚胎死亡率增加，同时胚胎数减少。没有有关妊娠妇女接受本品治疗的研究，因此建议患者避孕。如果在妊娠期间使用了本品或患者在使用本品期间怀孕，应告之可能对胎儿的潜在危险。哺乳：本品或其代谢产物是否能从乳汁中分泌尚未确定，但不能排除对哺乳婴儿存在不良反应，接受本品治疗的母亲应停止哺乳。
【儿童用药】本品不推荐儿童应用。儿童用药的安全性和有效性尚未确定。
【老人用药】按照所有患者的剂量调整方法进行，无需特殊方案（参见中特殊人群部分）。
【药物相互作用】
化疗药物-顺铂不改变培美曲塞的药代动力学，培美曲塞也对所有铂类药物的药代动力学无影响。维生素-同时给予口服叶酸和肌注维生素B12不改变培美曲塞的药代动力学。细胞色素P450酶对药物代谢-体外肝脏微粒体预测研究结果显示，培美曲塞未导致通过CYP3A酶、CYP2D6酶、CYP2C9酶和CYP1A2酶代谢的药物清除率降低。没有进行研究确定培美曲塞对细胞色素P450同工酶的影响。因为如果按照推荐的给药日程（每21天1次），本品对任何酶均无明显诱导作用。阿司匹林-给予低到中等剂量(每6小时325mg)的阿司匹林，未影响培美曲塞的药代动力学。高剂量的阿司匹林对培美曲塞药代动力学影响目前还不清楚。布洛芬-肾功能正常患者，布洛芬每日剂量为400mg，4次/日时，可使培美曲塞的清除率降低20% (AUC增加20%)。更高剂量的布洛芬对培美曲塞药代动力学影响目前还不清楚。本品主要通过肾小球的过滤和肾小管的排泄作用，以原药形式从尿路排出体外。同时给予对肾脏有危害的药物会延迟本品的清除，同时给予由肾小管排泄的其他药物（例如丙磺舒）也可能延迟本品的清除。对于肾脏功能正常(肌酐清除率＞80mL/min)的患者，本品可以和布洛芬同时用药(400mg，4次/日)，但是对于有肾功能不全（肌酐清除率在45到79mL/min之间）的患者，本品与布洛芬同时使用要谨慎。临床试验显示同时应用布洛芬导致培美曲塞清除下降。有轻到中度肾功能不全的患者，在应用本品治疗前至少2天、用药当天和用药后至少2天，不推荐使用半衰期短的非甾体类抗炎药。长半衰期的非甾体类抗炎药与本品潜在相互作用目前还不确定。在应用本品治疗前至少5天、用药当天和用药后至少2天，也应中断非甾体类抗炎药的治疗。如果必须应用非甾体类抗炎药，一定要密切监测毒性反应，特别是骨髓抑制及胃肠道的毒性。
【药物过量】仅有几例本品药物过量的报告。报告的主要不良反应为中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、粘膜炎和皮疹。可预料到的药物过量并发症主要有骨髓抑制，表现为中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。另外，也可能出现伴随或不伴随发热的感染、腹泻和粘膜炎。一旦发生药物过量，应立即在医生指导下采取合适医疗措施。临床研究中，如果出现CTC 4度白细胞减少持续＞3天，或CTC 4度中性粒细胞减少持续＞3天，可以使用甲酰四氢叶酸；如果出现CTC 4度血小板减少，或3度血小板减少相关的出血，或3或4度粘膜炎，应立即使用甲酰四氢叶酸。甲酰四氢叶酸的推荐使用剂量和方法是：静脉给药，第1次剂量100mg/m2，以后50mg/m2，每6小时1次，连用8天。通过透析解除本品过量的作用尚未确定。
【药理】培美曲塞是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。体外研究显示，培美曲塞能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物再合成过程。培美曲塞通过还原的运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内。一旦培美曲塞进入细胞内，它就在叶酰多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于细胞内成为胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的抑制剂。多谷氨酸化在肿瘤细胞内呈现时间一浓度依赖性过程，而在正常组织内程度相对较低。多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长，从而也就延长了药物在肿瘤细胞内的作用时间。临床前研究显示培美曲塞体外可抑制间皮瘤细胞系(MST0-211H，NCI-H2052)的生长。间皮瘤细胞系MST0-211H的研究显示出培美曲塞与顺铂联合有协同作用。人群药效学分析采用的指标是绝对中性粒细胞计数，此时患者接受的为单药培美曲塞，未接受叶酸和维生素B12的补充治疗。通过观察绝对中性粒细胞最低值来判断血
【毒理】遗传毒性：小鼠骨髓体内微核测定显示培美曲塞是致畸剂，但体外的多个实验研究(Ames测定，CHO细胞测定)均未显示致突变作用。生殖毒性：培美曲塞按照静脉内0.1mg/kg/日或更大剂量(相当于人类推荐用量的1/1666)给予雄性小鼠，可导致生育能力下降、精子过少和睾丸萎缩。致癌作用：未进行培美曲塞致癌作用的研究。
【执行标准】进口药品注册标准JX20090340
【药代动力学】
培美曲塞药代动力学评价在426例多种实体瘤的患者中进行，采用单药治疗，剂量为0.2-838mg/m2，10分钟以上静脉给药。培美曲塞主要以原药形式从尿路排泄，在给药后的24小时内，70%-90%的培美曲塞还原成原药的形式从尿中排出。培美曲塞总体清除率为91.8mL/min(肌酐清除率是90 mL/min)，对于肾功能正常的患者，体内半衰期为3.5小时。随着肾功能降低，清除率会降低，暴露量(AUC)会增加。随着培美曲塞剂量的增加，总体暴露量(AUC)和最高血浆浓度(Cmax)会成比例增加。多周期治疗并未改变培美曲塞的药代动力学参数。培美曲塞稳态分布容积为16.1升。体外研究显示，培美曲塞的血浆蛋白结合率约为81%，且不受肾功能损伤程度的影响。特殊人群培美曲塞特殊人群中的药代动力学研究为在总计400例患者中的对照和单臂研究。老年人-对于年龄为26-80岁的人群，培美曲塞药代动力学无明显变化。儿童-临床研究中未纳入儿童患者。性别-男性患者与女性患者相比，培美曲塞药代动力学无差别。种族-高加索裔和非洲裔患者，培美曲塞的药代动力学相似。曾有试验对日本患者的药代动力学进行研究，虽然没有日本患者和西
【ATC分类】L01B
【编码】HD010042
【贮藏】本品应室温保存。按照规定方法配制的本品溶液，不含抗菌防腐剂，从微生物的角度应该立即使用，不用部分应丢弃。配好的本品溶液可置于冰箱冷藏(2-8℃)或室温保存(15-30℃)，其物理、化学特性在24小时内保持稳定。本品没有光敏性。