利培酮片

【药品名称】
通用名称：利培酮片
英文名称：RisperidoneTablets
商品名称：索乐
【成份】利培酮
【性状】本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
【适应症】
用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性状态的明显的阳性症状（如幻觉、妄想、思维紊乱、敌视、怀疑）和明显的阴性症状（如：反应迟钝、情绪淡漠及社交淡漠、少语）。也可减轻与精神分裂症有关的情感症状（如：抑郁、负罪感、焦虑）。对于急性期治疗有效的患者，在维持期治疗中，本品可继续发挥其临床疗效。
【功能主治】用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性状态的明显的阳性症状（如幻觉、妄想、思维紊乱、敌视、怀疑）和明显的阴性症状（如：反应迟钝、情绪淡漠及社交淡漠、少语）。也可减轻与精神分裂症有关的情感症状（如：抑郁、负罪感、焦虑）。对于急性期治疗有效的患者，在维持期治疗中，本品可继续发挥其临床疗效。
【规格】1mg。
【包装】铝塑包装，10片/板，2板/盒：3板/盒；6板/盒；10板/盒。
【用法用量】
由使用其它抗精神病药改用本品者：开始使用时，应渐停原先使用的抗精神病药。若病人原来使用的是抗精神病药的长效注射剂，则在原定下一次注射时开始使用本品替换该药治疗。对已用的抗帕金森氏症药物是否需要继续使用则应定期地进行再评定。成人：一日1次或一日2次。推荐起始剂量为一日2次，一次1mg，第二天增加到一日2次，一次2mg；如能耐受，第三天可增加到一日2次，一次3mg。此后，可维持此剂量不变，或根据个人情况进一步调整。为期1-2年的临床试验表明利培酮延缓精神分裂症复发的有效剂量为2-8mg/天，同时也证实了采用一日1次给方式的有效性和安全性。试验中起始剂量为第一日1mg，第二天增加到一日2mg，第三天可增加到一日4mg，此后，可维持此剂量不变或根据个人情况进一步调整。临床医师应定期对患者进行再评估以确定用适当剂量进行维持治疗的必要性。不管采用何种给药方式，对某些患者应进行缓慢的剂量调整，调整的间隔时间一般不少于一周；调整时，推荐增减剂量幅度以1～2mg的小剂量进行。利培酮的最大有效剂量范围为一日4～8mg，但一日2次，每日剂量超过6mg给药不能证明比较低剂量更有效，而且同更多的锥体外系症状和其他副作用有关，因此一般不推荐使用。由于对剂量大于一日16mg的安全性尚未评价，因此每日用药剂量不应超过16mg。在需要加强镇静作用时，可加用苯二氮卓类药物。老年人：建议起始剂量为一日2次，一次0.5mg，根据个体需要，剂量逐渐加大到一日2次，一次1～2mg。剂量调整间隔应不少于1周，剂量增减的幅度为一日2次，一次0.5mg。在获得更多经验前，老年人应慎用利培酮。肾病和肝病患者：建议起始剂量为一日2次，一次0.5mg。根据个体需要，剂量逐渐加大到一日2次，一次1～2mg。剂量调整间隔应不少于1周，剂量增减的幅度为一日2次，一次0.5mg。这些患者的临床应用经验有限，用药应慎重。
【不良反应】
与服用本品有关的常见不良反应是：失眠、焦虑、激越、头痛、口干。较少见或罕见的不良反应有：嗜睡、疲劳、注意力下降、便秘、消化不良、恶心呕吐、腹痛、视物模糊、阴茎异常勃起、勃起困难、射精无力、性淡漠、尿失禁、鼻炎、皮疹以及其他过敏反应。可能引起锥体外系症状，如：肌紧张、震颤、僵直、流涎、运动迟缓、静坐不能和急性张力障碍。通过降低剂量或给予抗帕金森氏综合征的药物可消除。偶尔出现（体位性）低血压、（反射性）心动过速或高血压的症状。会出现体重增加、水肿和肝酶水平升高的现象。在国外临床研究中，报道了利培酮片治疗具有痴呆相关精神症状的老年患者（平均年龄85岁）的脑血管不良事件，如中风、短暂性脑缺血的发作，包括死亡事件的发生率显著高于安慰剂。具有痴呆相关精神症状的老年患者在使用本品时可能出现脑血管不良事件发生的风险增大，需注意。偶尔会由于病人烦渴或抗利尿激素分泌失调(SIADH)引发水中毒。会引起血浆中催乳素浓度的增加，其相关症状为：溢乳、男子女性型乳房、月经失调、闭经。偶见迟发性运动障碍、恶性综合征、体温失调以及癫痫发作。有轻度中性粒细胞和/或血小板计数下降的个例报道。
【禁忌】已知对本品过敏的患者禁用。
【注意事项】
患有心血管疾病的人（如心衰、心肌梗死、传导异常、脱水、失血或脑血管病变）应慎用，从小剂量开始并应逐渐加大剂量（见[用法用量]）由于本品具有α受体阻断活性，因此在用药初期和加药速度过快时会发生（体位性）低血压，此时则应考虑减量。同其他具有多巴胺受体拮抗剂性质的药物相似，引起迟发性运动障碍，其特征为有节律的不随意运动，主要见于舌及面部。如果出现迟发性运动障碍，应停止服用所有的抗精神病药。已有报道指出，服用经典的抗精神病药会出现恶性综合征，其特征为高热、颤抖、意识改变和肌酸磷酸酶水平升高。此时应停用包括本品在内的所有抗精神病药物。患有帕金森氏综合征的病人应慎用本品，因为在理论上该药会引起此病的恶化。经典的抗精神病药会降低癫痫的发作阈值，故患有癫痫的病人应慎用本品。服用本品的患者应避免进食过多，以免发胖。鉴于本品对中枢神经系统的作用，在与其他作用于中枢的药物同时服用时应慎重。本品对需要警觉性的活动有所影响。因此，在了解到患者对该药的敏感性前，建议患者不应驾驶汽车或操作机器。
【孕妇及哺乳期妇女用药】怀孕妇女服用本品是否安全尚不明确。动物实验表明：利培酮对生殖无直接的毒性，也无致畸作用。尽管如此，除非益处明显大于可能的危险，怀孕妇女仍不应服用本品。本品是否会经人体乳汁排泄尚不清楚。动物实验表明，利培酮和9-羟基利培酮会经动物乳汁排出。因此，服用本品的妇女不应哺乳。
【儿童用药】对于15岁以下儿童目前尚缺乏足够的临床经验。
【老人用药】建议起始剂量为一日0.5mg或更低，根据个体需要，剂量逐渐加大到一日2次，一次1-2mg，剂量调整间隔应不少于1周，剂量增减的幅度为每日二次，每次0.5mg。在获得更多的经验前，老年人加量过程中应慎重。
【药物相互作用】
本品可拮抗左旋多巴及其它多巴胺促效剂的作用。酚胺咪嗪及其他的肝酶诱导剂会降低本品活性成分的血浆浓度，一旦停止使用酚胺咪嗪或其它的肝酶诱导剂，则应重新确定使用本品的剂量，必要时可减量。酚噻嗪、三环抗抑郁药和一些β-阻断剂会增加本品的血药浓度，但不增加抗精神病活性成份的血药浓度当和其它高度蛋白结合的药物一起服用时，不存在有临床意义的血浆蛋白的相互置换。
【药物过量】一般来说，所报道的过量时的症状和体征均为其药理作用的延伸所致，包括嗜睡和镇静，心动过速和低血压、以及锥体外系症状。曾有一例同时患有低钾症的患者服用了360mg的本品，结果出现Q-T间期延长。急性过量时，应使用多种措施进行解救。建立并维持一个通畅的气道，确保足够的氧气和良好的换气，洗胃（若患者意识丧失应插管进行）后应再服用活性炭和轻泻剂，并应立即进行心血管系统监测，其中包括连续的心电图监测，以发现可能出现的心律失常。本品无特异的拮抗剂。因此，应采用正确的支持疗法。对低血压及循环衰竭可采用静脉输液，或给予拟交感神经药等适当措施加以纠正。出现严重的锥体外系症状时，则应给予抗胆碱药，在病人恢复前应持续进行密切的医疗监测及监护。
【药理】利培酮是一种选择性的单胺能拮抗剂，对SHT2受体、D2受体、α1及α2受体和H1受体亲和力高。对其他受体亦有拮抗作用，但较弱。对5HT1C，5HT1D和5HT1A有低到中度的亲和力，对D1及氟哌丁苯敏感的δ受体亲和力弱，对M受体或β1及β2受体没有亲和作用。利培酮治疗精神分裂症的机制尚不清楚。据认为其治疗作用是对D2受体及5HT2受体拮抗联合效应的结果。对D2及5HT2以外其它受体的拮抗作用可能与利培酮的其它作用有关。
【毒理】遗传毒性：Ames逆向突变试验、小鼠淋巴细胞畸变试验、体外大鼠肝细胞DNA修复试验、小鼠体内微核试验、果蝇性别相关隐性致死试验、人淋巴细胞或中国仓鼠细胞染色体畸变试验均末发现利培酮有潜在致突变性。生殖毒性：在Wistar大鼠的生殖毒性研究中，利培酮0.16～5mg/kg(以mg/m2计，为人最大推荐剂量的0.1～3倍)降低交配次数，但不影响生育力，该影响只发生在雌性大鼠中，在只给予雄性大鼠药物处理的I段试验中未观察到交配行为受影响，Beagle犬的亚慢性研究中，利培酮剂量为0.31～5mg/kg(以mg/m2计，为人最大推荐剂量的0.6～10倍)时，精子活力及浓度下降，相同剂量下血清睾酮水平剂量相关性降低。停药后，血清睾酮水平及精于参数可部分恢复，但仍处于低水平。大鼠或犬均没有观察到无影响剂量。在SD及Wistar大鼠和新西兰家兔上进行了利培酮剂量分别为0.63到lOmg/kg0.31到5mg/kg(以mg/m2计，分别为人最大推荐剂量的0.6～6倍和0.4～6倍)的致畸作用研究，与对照组比较，未观察到畸形发生率增加。剂量在0.16一5mg/kg(以mg/m2计，分别为人最大推荐剂
【执行标准】YBH34692005
【药代动力学】
利培酮经口服后可完全吸收，并在1～2小时内达到血药浓度峰值，其吸收不受食物影响。在体内，利培酮部分代谢成9-羟基利培酮，后者与利培酮有相似的药理作用。本品在体内可迅速分布，利培酮的血浆蛋白结合率为88%，9-羟基利培酮的血浆蛋白结合率为77%。该药的消除半衰期为3小时左右，抗精神病有效成份的消除半衰期为24小时。大多数病大人在1天内达到利培酮的稳态，经过4～5天达到9-羟基利培酮的稳态，用药一周后，70%的药物经尿液排泄，14%的药物经粪便排泄，经尿徘泄的部分中，35%～45%为利培酮和9-羟基利培酮，其余为非活性代谢物。老年患者和肾功能不全患者的利培酮血浆浓度较高，清除速度较慢。
【ATC分类】N05A
【医保类别】乙
【编码】HD004202
【贮藏】遮光，密封保存。

本品含利培酮（C₂₃H₂₇FN₄O₂）应为标示量的90.0%～110.0%。
【性状】 本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
【鉴别】 （1）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
（2）取含量测定项下的供试品溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定，在277nm的波长处有最大吸收，在253nm的波长处有最小吸收。
【检查】 有关物质 取本品细粉适量（约相当于利培酮5mg），置10ml量瓶中，加流动相适量，超声使利培酮溶解，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀，离心，滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；精密量取对照溶液1ml，置20ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为灵敏度溶液。照利培酮有关物质项下方法测定。供试品溶液色谱图中如有杂质峰（相对保留时间0.3之前的峰不计），单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍（0.5%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积（1.0%）。
含量均匀度 以含量测定项下测得的每片含量计算，应符合规定（通则0941）。
溶出度 取本品，照溶出度与释放度测定法（通则0931第二法），以0.1mol/L盐酸溶液500ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取利培酮对照品适量，加溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml中约含2μg（1mg规格）或4μg（2mg规格）或6μg（3mg规格）的溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下的方法，检测波长为280nm，理论板数按利培酮峰计算不低于3000。精密量取供试品溶液与对照品溶液各50μ1，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每片的溶出量。限度为标示量的75%，应符合规定。
其他 应符合片剂项下有关的各项规定（通则0101）。
【含量测定】 照高效液相色谱法（通则0512）测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（Agilent Extend C18，4. 6mm×250mm， 5μm 或效能相当的色谱柱）；以甲醇-0.05mol/L醋酸铵溶液（用氨试液调节pH值至7.0）（60：40）为流动相；检测波长为234nm调节流速使利培酮峰的保留时间约为8分钟。理论板数按利培酮峰计算不低于5000，利培酮峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
测定法 取本品10片，分别置50ml（1mg规格）或100ml （2mg、3mg规格）量瓶中，加流动相适量，超声使利培酮溶解，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀，离心，滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取利培酮对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含20μg（1mg、2mg规格）或30μg（3mg规格）的溶液，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液与对照品溶液各20μ1，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积分别计算每片的含量，求出10片的平均含量，即得。
【类别】 同利培酮。
【规格】 （1）1mg （2）2mg （3）3mg
【贮藏】 密封保存。