盐酸马普替林片

【药品名称】
通用名称：盐酸马普替林片
英文名称：MaprotilineHydrochlorideTablets
商品名称：路滴美
【成份】盐酸马普替林
【性状】本品为薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色。
【适应症】
抑郁症内源性抑郁症，迟发性抑郁症（更年期性抑郁症）。精神性抑郁症，反应性和神经性抑郁症、耗竭性抑郁症。
【功能主治】抑郁症内源性抑郁症，迟发性抑郁症（更年期性抑郁症）。精神性抑郁症，反应性和神经性抑郁症、耗竭性抑郁症。
【规格】25mg
【包装】铝塑包装 25mg/片,10片/板,3板/盒。
【用法用量】
使用路滴美治疗期间,应将患者置于医疗监督下.确定剂量时应个体化,并根据患者的情况和反应进行调整.以尽可能小的剂量,达到治疗效果,并缓慢地增加剂量.每日用药量不宜超过150毫克.轻度到中度抑郁症，特别是用于治疗自行就诊的患者:口服,每次25毫克(1片),每日1至3次;或25-75毫克(1片至3片),每日1次,应根据患者病情程度和反应而定.严重抑郁症，特别是住院患者:口服,每次25毫克(1片),每日3次;或75毫克(3片),每日1次.必要时根据患者的反应将每日剂量逐渐增至150毫克(6片),分数次服或1次服用.老年患者(年龄超过60岁):宜逐渐增加剂量.起始用量每次10毫克,每日3次;或25毫克(1片),每日1次;必要时根据患者的反应将每日剂量逐渐增至25毫克(1片),每日3次;或75毫克(3片),每日1次.
【不良反应】
路滴美所引起的各种副作用一般轻微而短暂，通常继续用药或减少剂量后会消失。某些症状常难于区分是药物副作用或抑郁症的症状（例如乏力、睡眠障碍、激越、焦虑、便秘、口干）。如有严重副作用，例如神经病学或精神病学症状，应停用路滴美。老年人对抗胆碱能、神经病学、精神病学或心血管方面的副作用尤为敏感。他们代谢和清除药物的能力可能降低，由此导致了治疗剂量下血浆浓度增高的风险（见[用法用量]和[药代动力学]）。在使用路滴美或三环类抗抑郁药中，有如下不良反应的报告。表1根据发生率对不良反应进行分级，首先是最常见的，采用以下标准：很常见≥1/10； 1/100≤常见＜1/10； 1/1000≤不常见＜1/100； 1/10000≤罕见＜1/1000；极罕见＜1/10000，包括个案报道。撤药症状尽管并不表现为成瘾，但突然停药或减量后偶尔会出现下列症状：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、失眠、头痛、神经质、焦虑、潜在抑郁症状恶化或抑郁心境复发（见[注意事项]）。
【禁忌】已知对马普替林或任何赋形剂成份过敏，或对三环类抗抑郁药交叉过敏者；路滴美禁用于已知或疑有癫痫、低惊厥阈者（如各种原因导致的脑损伤、酒精中毒）；心肌梗塞急性发作或心脏传导异常者；严重的肝肾功能不全者；窄角型青光眼和尿潴留（例如由前列腺疾病所引起）的患者；合并使用单胺氧化酶抑制剂治疗者（见[药物相互作用]）；由酒精、安眠药、止痛药或治疗精神病药物所致的急性中毒患者，应禁用或停用路滴美。
【注意事项】
抗心律失常药抗心律失常药，如奎尼丁和普罗帕酮是CYP2D6的有效抑制剂，因此不应与路滴美合用。奎尼丁的抗胆碱能作用可能与路滴美产生剂量相关性协同作用（见[药物相互作用]）。自杀风险严重抑郁症患者存在自杀的风险，并可能持续存在直至症状明显缓解。抑郁状态的患者，无论成人还是儿童，无论其是否正在接受抗抑郁药物治疗，均有可能出现抑郁症状加重和/或自杀行为或者其它精神症状。对患有抑郁和其它精神障碍的儿童和青春期患者的短期研究表明，抗抑郁药物增加了自杀意念和行为（自杀倾向）的风险。另有报道称，在少数的情况下，抗抑郁药物可以加剧自杀倾向。 一项将路滴美作为单相抑郁的预防治疗的研究提示，治疗组患者的自杀行为增加。 据报道，路滴美与其它抗抑郁药物在药物致死过量方面具有可比性。在治疗的任何阶段都必须严密监护患者。对因任何治疗适应症接受路滴美治疗的患者均应严密观察，以及时发现临床症状恶化、自杀行为以及其它精神症状（见[不良反应]），在治疗的初始阶段或剂量改变期间更尤其需要注意。对于这些患者应当考虑调整治疗方案，甚至可能需要停药，特别是当临床上的变化严重、出现突然、或者并非患者原有症状的一部分时（见[注意事项]）。由于精神病或非精神病性适应症而正在接受抗抑郁药治疗的儿童和成年患者，其家人和陪护人员应注意监测患者出现的其它精神症状（见[不良反应]）以及自杀倾向，并且立即向医护人员汇报这些症状。开具路滴美处方时应选用最小剂量同时配合良好的患者管理，以降低药物过量的风险。惊厥在无惊厥史、接受治疗剂量的路滴美治疗的患者中，很少有惊厥发作的报道。在某些病例中存在其它一些混淆因素，例如合用已知可以降低惊厥阈值的药物治疗。当合用抗精神病药物（如酚噻嗪类、利培酮）、突然停止合用地西泮或者在路滴美的推荐剂量基础上加量过快时，惊厥发作的危险性可能增加（见[药物相互作用]）。尽管原因尚未明确，但惊厥发生的风险可以通过以下措施降低：采用低初始剂量；维持初始剂量治疗两周，然后以小幅度逐渐增加剂量；使维持剂量保持在最低有效水平；谨慎调整或避免合用能够降低惊厥阈值的药品（如酚噻嗪类、利培酮），避免地西泮快速减量。仅在密切监视的前提下才可以同时实施电惊厥治疗。心血管疾病三环类和四环类抗抑郁药已被报道可以引起心律失常、窦性心动过速和传导时间延长。曾有极少数报道称接受路滴美?治疗的患者会出现室性心动过速、室颤和扭转型室性心动过速；其中的一些病例是致命的。对老年患者和心血管疾病患者，包括有心肌梗塞、心律失常和/或缺血性心脏病史者，需多加注意。对于这些患者，尤其是在接受长期治疗期间，应当监测其心功能，包括心电图。对易发生直立性低血压的患者应当定期测量血压。其它精神作用有时可在接受三环类抗抑郁药治疗的精神分裂症患者中观察到其精神病被激活的现象，使用路滴美时也必须考虑到这一风险。同样，有文献报道双相情感障碍患者在抑郁相期间接受三环类抗抑郁药治疗时，可能发生轻度躁狂或者躁狂性发作。在这些情况下，有必要减少路滴美的用量或停药并加用抗精神病药物。路滴美与抗精神病药物（如酚噻嗪类、利培酮）联合用药可能增加马普替林的血浆浓度，使惊厥阈值降低，导致惊厥发作（见[药物相互作用]）。与CYP2D6抑制剂甲硫达嗪联合应用时可能引起严重的心律失常。因此有必要进行剂量的调整。对易感者和老年患者而言，三环类抗抑郁药可能会激发药源性精神病（谵妄），尤其容易出现在夜间；这些症状会在停药几天后消失而无需治疗。低血糖对于同时口服磺脲类降糖药或使用胰岛素的患者，在接受路滴美?治疗时应当考虑其发生低血糖的可能性。当对糖尿病患者开始应用或中断路滴美?治疗时，需要严密监测其血糖浓度（见[药物相互作用]）。白细胞计数尽管个别病例报道路滴美可以引起白细胞计数的变化，仍需要定期复查血细胞计数并监测如发热和咽喉疼痛等症状，尤其是在治疗的最初几个月。在延长治疗期间也建议进行监测。麻醉在全麻或局麻前，应告知麻醉师患者正在接受路滴美治疗。继续治疗比术前停药更加安全。特别治疗群体与长期治疗在长期治疗期间，应监测患者的肝肾功能。建议密切注意具有眼内压增高史、慢性严重便秘或尿潴留史（尤其是存在前列腺增生）的患者，尤其当其患有前列腺肥大时。三环类抗抑郁药可能引起麻痹性肠梗阻，尤其是对于老年患者和住院患者。因此当患者出现便秘时，应当采取适当的措施。建议对甲状腺功能亢进患者和使用甲状腺激素制剂的患者提高警惕（可能增加对心脏的副作用）。有文献报道，接受长期抗抑郁药治疗的患者龋齿发病率增高。因此在长期治疗时，应当定期进行口腔科检查。三环类抗抑郁药的抗胆碱能作用可以引起泪液分泌减少和粘液分泌相对积聚，从而可能损伤佩戴隐形眼镜的患者的角膜上皮。治疗中断由于可能产生不良反应，应避免突然停药或突然降低剂量。如果决定要中断治疗，应当尽快逐渐减量，但是需要认识到突然中断治疗与某些症状的产生有关。乳糖路滴美薄膜衣片剂含有乳糖一水化合物。患有罕见的遗传性疾病如半乳糖不耐受症、严重乳糖酶缺乏症或葡萄糖－半乳糖吸收不良的患者不应服用该药物。对驾驶和机械操作的影响接受路滴美治疗的患者应被告诫可能会出现视物模糊、眩晕、嗜睡和其它中枢神经系统症状（见[不良反应]），在这些情况下，他们不可驾驶、操作机械或者从事其它具有潜在危险的活动。患者同样应被告知饮酒或服用其它药品可能会加重这些反应（见[药物相互作用]）。本品应妥善存放，防止儿童误取。
【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠动物实验表明路滴美无致畸或致突变效应，也没有损害生育能力或伤害胎儿的证据。但是，尚未确定妊娠期可以安全使用。个别病例表明，路滴美的使用可能与对人类胎儿造成的不良反应相关。除非收益明显大于给胎儿带来的风险，否则妊娠期间不可使用路滴美。如果患者的临床状况允许，应至少在距预产期7周之前停用路滴美，以防止新生儿出现如呼吸困难、无活力、易激惹、心动过速、肌张力减退、惊厥、肌颤和体温过低等可能的症状。哺乳马普替林可以通过乳汁排泄。每天口服150mg、连续服用5天后，乳汁中的浓度可达到血浆浓度的1.3到1.5倍。尽管报道表明药物对婴儿未产生不良影响，但是接受路滴美治疗的母亲不应当进行哺乳。
【儿童用药】儿童和青少年患者用药（年龄不满18岁）：尚未确定路滴美在儿童和青少年患者中的安全性和有效性。因此，不推荐用于该年龄组。
【老人用药】（年龄超过60岁）宜逐渐增加剂量。起始用量每次10毫克，每日3次；或25毫克，每日1次；必要时根据患者的反应将每日剂量逐渐增至25毫克，每日3次；或75毫克，每日1次。
【药物相互作用】
与CYP2D6抑制剂联合使用可能增高血浆马普替林的浓度，这种作用可使异喹胍强代谢表型患者的血浆马普替林浓度增高3.5倍，从而使这些患者表现为弱代谢型（见[药代动力学]）。单胺氧化酶抑制剂单胺氧化酶（MAO）抑制剂，如吗氯贝胺，在体内是CYP2D6的有效抑制剂，因此禁与路滴美同时给药（见[禁忌]）。在停止使用单胺氧化酶抑制剂治疗至少14天之后才可以给予路滴美治疗，以避免发生如高热、震颤、全身阵挛性惊厥、谵妄等严重相互作用及致死可能的风险。在路滴美治疗之后使用单胺氧化酶抑制剂治疗时应同样遵循该原则。*抗心律失常药 *抗心律失常药，如奎尼丁和普罗帕酮，是CYP2D6的有效抑制剂，禁与路滴美同时给药。奎尼丁的抗胆碱能作用会在使用路滴美时产生剂量相关性协同作用（见[注意事项]）。抗糖尿病药物同时口服磺脲类降糖药或合用胰岛素时可能会增强抗糖尿病药物的致低血糖效应。当对糖尿病患者开始使用或中断路滴美治疗时，需要监测其血糖浓度（见[注意事项]）。抗精神病药物合用抗精神病药物（如酚噻嗪类、利培酮）可能导致马普替林血浆浓度的增高、惊厥阈值降低和惊厥发作（见[注意事项]）。与CYP2D6抑制剂甲硫达嗪联合应用时可能引起严重的心律失常。因此有必要调整剂量 。抗凝剂某些三环类抗抑郁药可能会通过阻断香豆素的代谢或者降低肠道运动功能而增强其抗凝效应。尚无证据表明路滴美?可以抑制抗凝剂，如华法林（活性S-对应异构体，经CYP2C9清除）的代谢过程，但是对于这类药物仍需要密切监测血浆凝血酶原的水平。抗胆碱能药物路滴美可以增强抗胆碱能药物（如酚噻嗪类、抗震颤麻痹药、阿托品、二环己丙醇、抗组胺剂）对瞳孔、中枢神经系统、肠道和膀胱的作用。抗高血压药物β受体阻断剂，如普萘洛尔是CYP2D6的抑制剂，与路滴美合并用药时可能增加血浆马普替林的浓度。在这种情况下，建议监测其血浆水平并及时调整剂量。路滴美可以降低或消除肾上腺素能拮抗剂如胍乙啶、二甲苄胍、利血平、可乐定和α-甲基多巴的抗高血压效应。因此当患者需要同时接受抗高血压治疗时，应给予另一种类型的抗高血压药物（例如利尿剂、血管扩张剂或者不经过显著生物转化的β受体阻断剂）。突然停用路滴美也可导致严重的低血压。拟交感神经药物路滴美可以增强拟交感神经药物如肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、麻黄碱、苯肾上腺素的心血管效应，也包括这些药物的滴鼻及局麻用制剂（例如，在口腔科应用的制剂）。中枢神经系统抑制剂服用路滴美的患者应被告诫：他们可能会对酒精、巴比妥类药物和其它CNS抑制剂的反应增强。地西泮合用地西泮可以增强镇静作用。哌醋甲酯哌醋甲酯可以增加血浆中三环类抗抑郁药的浓度，从而增强其效应。因此有必要调整剂量。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），如氟西汀、氟甲沙明（同时是CYP3A4、 CYP2C19、CYP2C9和 CYP1A2的抑制剂）、帕罗西汀、舍曲林或西酞普兰是CYP2D6的抑制剂，可以显著增加血浆马普替林的浓度及其相应的副作用。由于氟西汀和氟甲沙明的半衰期较长，这种效应可被延长。因此有必要调整剂量。H2受体拮抗剂尽管在使用路滴美中尚未有报道，但是H2受体拮抗剂西米替丁（是一些P450酶，包括CYP2D6 和CYP3A4的抑制剂）已经被证实可以抑制一些三环类抗抑郁药的代谢过程，从而导致其血浆浓度增高和不良反应（口干、视觉障碍）增加。因此，当同时给予西米替丁治疗时应当降低路滴美剂量。细胞色素P450酶诱导剂对马普替林代谢的影响马普替林主要通过CYP2D6代谢，部分由CYP1A2代谢。尚未发现CYP2D6可以被诱导，但是同时给予已知可以诱导CYP1A2的药物能够增加去甲基马普替林的生成。由于这种代谢产物具有活性，因此总的药效学效应并不会降低。但是，诱导尚待确定的能够灭活马普替林和去甲基马普替林的酶类（如P450酶，Ⅱ相酶）可以加快活性成分的清除，并且降低路滴美的效能。因此，当路滴美与能够诱导肝脏P450酶的药物同时应用时，尤其是对于那些诱导CYP3A4、CYP2C19和/或CYP1A2等典型的参与三环类抗抑郁药代谢的P450酶的药物，如利福平、卡马西平、苯巴比妥和苯妥英，有必要调整路滴美的剂量。
【药物过量】体征与症状使用路滴美过量的体征和症状同已报道的三环类抗抑郁药的情况相似。心脏异常和神经系统障碍是主要的并发症。对于儿童，意外摄入任何剂量的药物都应被视为严重的和具有潜在致死性的。症状一般在摄入后4小时以内出现，其严重程度于24小时达到高峰。由于吸收延缓（抗胆碱能效应所致）、半衰期长和肠肝循环，患者在4～6天内均可能处于危险期。出现下列体征和症状：中枢神经系统：嗜睡、木僵、昏迷、共济失调、烦躁不安、激越、反射增强、肌强直和舞蹈-手足徐动症、惊厥。心血管系统：低血压、心动过速、心律失常、传导障碍、休克、心力衰竭; 室性心动过速、室颤、扭转型室性心动过速、心跳停止，其中某些是致命性的。此外，可能出现呼吸抑制、紫绀、呕吐、发热、瞳孔散大、出汗以及少尿或无尿。治疗无特殊解毒剂，治疗基本上是对症的和支持性的。可能摄入过量路滴美的患者，尤其是儿童，应入院治疗并接受严密监测至少72小时。尽快清空胃，可以通过洗胃或在患者清醒的条件下催吐的方法。如果患者意识不清，在洗胃前必须进行气管内插管以保证气道畅通，且不可进行催吐治疗。由于药物的抗胆碱能效应会延缓胃排空，因此建议在药物过量服用后于12小时或者更长时间
【药理】药物治疗组：抗抑郁药（ATC编码：N06A A21）路滴美是一种四环类抗抑郁药，为非选择性单胺再摄取抑制剂，与三环类抗抑郁药具有许多共同的基本治疗学特性。路滴美具有很均匀的治疗范围，包括提高心境和缓解焦虑、激越及精神运动性阻滞。对于隐匿性抑郁，路滴美可以很好地改善躯体症状。马普替林在结构和药理学性质上与三环类抗抑郁药不同。马普替林对于中枢神经系统皮质结构的突触前神经元对去甲肾上腺素的再摄取具有有效的选择性抑制作用，但是对5-羟色胺的再摄取几乎没有任何抑制作用。马普替林对中枢α-肾上腺素能受体具有弱至中等的亲和力，对组胺H1受体具有显著的抑制作用，并且具有中度的抗胆碱能效应。在长期治疗中，神经内分泌系统（生长激素、退黑素、内啡肽能系统）和/或神经递质（去甲肾上腺素、5-羟色胺、γ-氨基丁酸）的功能反应性变化也包括在药物的作用机制中。
【执行标准】中华人民共和国国家药品监督管理局标准（试行）WS-025(X-025)-99
【药代动力学】
吸收人体药代动力学研究，口服路滴美包衣片后，其活性物质马普替林吸收缓慢而完全。一次口服50毫克马普替林后，8小时之内，其血药峰浓度为48－150毫微摩尔/升（13－47毫微克/毫升）。多次口服马普替林每日150毫克，无论每日用药一次或分三次服用，在治疗的第二周均可达到稳态血药浓度320－1270毫微摩尔/升（100－400毫克/毫升）。虽然绝对浓度的个体差异很大，但稳态血药浓度与剂量呈线性关系。分布马普替林在血和血浆之间的分配系数是1.7。脑脊液中活性物质浓度约为血清中的2－13%。在治疗浓度或更高的血浆浓度下，其蛋白结合率为88－90%。其表观分布容积为23-27升/公斤体重。生物转化马普替林主要经代谢途径消除；只有2-4％的药物以原形经尿液排泄。代谢的主要途径是形成有药理活性的代谢产物，去甲基马普替林。羟基化、代谢产物进一步结合及经尿排泄是马普替林和去甲基马普替林的主要消除途径。羟基化代谢产物如酚类异构体、2-/3-羟基化马普替林以及2、3-二氢二醇，占经尿排泄量的4～8％。大多数消除产物是主要代谢产物的葡糖苷酸结合物（75％）。马普替林的去甲基化过程主要由CYP2D6催化，CYP
【ATC分类】N06A
【医保类别】乙
【编码】HD008435
【贮藏】密封保存

本品含盐酸马普替林（C₂₀H₂₃N?HCl）应为标示量的90.0%～110.0%。
【性状】 本品为白色或类白色片或薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
【鉴别】 （1）取本品细粉适量，加水适量，振摇使盐酸马普替林溶解，滤过，取滤液照盐酸马普替林项下的鉴别（1）、（2）项试验，显相同的结果。
（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
【检查】 含量均匀度 以含量测定项下测得的每片含量计算，应符合规定（通则0941）。
溶出度 取本品1片，照溶出度与释放度测定法（通则0931第一法），以盐酸溶液（9→10000）500ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经20分钟时，取溶液滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取盐酸马普替林对照品，精密称定，加溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml中约含50μg的溶液，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液与对照品溶液各10μl，照含量测定项下的方法测定，计算每片的溶出量。限度为标示量的75%，应符合规定。
其他 应符合片剂项下有关的各项规定（通则0101）。
【含量测定】 照高效液相色谱法（通则0512）测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以硫酸铵缓冲液（取硫酸铵10.5g与三乙胺2ml，加水1000ml使溶解，用稀硫酸调节pH值至4.0）-甲醇（40：60） 为流动相，检测波长为230nm，柱温为35℃，理论板数按马普替林峰计算不低于3000。
测定法 取本品10片，分别置50ml量瓶中，加流动相适量，超声10分钟并充分振摇使盐酸马普替林溶解，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液，精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸马普替林对照品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算每片的含量，求出平均含量，即得。
【类别】 同盐酸马普替林。
【规格】 25mg
【贮藏】 密封保存。