注射用盐酸头孢吡肟

【药品名称】
通用名称：注射用盐酸头孢吡肟
英文名称：CefepimeHydrochlorideForInjection
商品名称：马斯平
【成份】盐酸头孢吡肟 化学名称为：1－[[(6R,7R)－7－[2－(2－氨基－4－噻唑基)－乙醛酰氨基]－2－羧基－8－氧代－5－硫杂－1－氮杂双环[4.2.0]辛－2－烯－3－基]甲基]－1－甲基吡咯烷氯化物，72－(Z)－ (O－ 甲基肟)，盐酸，一水化合物分子式：C19H25ClN6O5S2・HCl・H2O分子量：571.5
【性状】本品为白色至微黄色粉末。
【适应症】
本品可用于治疗成人和2月龄至16岁儿童上述敏感细菌引起的中重度感染，包括下呼吸道感染 (肺炎和支气管炎) ，单纯性下尿路感染和复杂性尿路感染 (包括肾盂肾炎) ，非复杂性皮肤和皮肤软组织感染，复杂性腹腔内感染 (包括腹膜炎和胆道感染) ，妇产科感染，败血症，以及中性粒细胞减少伴发热患者的经验治疗。也可用于儿童细菌性脑脊髓膜炎。怀疑有细菌感染时应进行细菌培养和药敏试验，但是因为头孢吡肟是一革兰阳性和革兰阴性菌的广谱杀菌剂，故在药敏试验结果揭晓前可开始头孢吡肟单药治疗。对疑有厌氧菌混合感染时，建议合用其他抗厌氧菌药物，如甲硝唑进行初始治疗。一旦细菌培养和药敏试验结果揭晓，应及时调整治疗方案。
【功能主治】本品可用于治疗成人和2月龄至16岁儿童上述敏感细菌引起的中重度感染，包括下呼吸道感染 (肺炎和支气管炎) ，单纯性下尿路感染和复杂性尿路感染 (包括肾盂肾炎) ，非复杂性皮肤和皮肤软组织感染，复杂性腹腔内感染 (包括腹膜炎和胆道感染) ，妇产科感染，败血症，以及中性粒细胞减少伴发热患者的经验治疗。也可用于儿童细菌性脑脊髓膜炎。怀疑有细菌感染时应进行细菌培养和药敏试验，但是因为头孢吡肟是一革兰阳性和革兰阴性菌的广谱杀菌剂，故在药敏试验结果揭晓前可开始头孢吡肟单药治疗。对疑有厌氧菌混合感染时，建议合用其他抗厌氧菌药物，如甲硝唑进行初始治疗。一旦细菌培养和药敏试验结果揭晓，应及时调整治疗方案。
【规格】按头孢吡肟(C19H24N6O5S2)计0.5g1.0g。
【包装】注射用玻璃瓶装，1瓶/盒
【用法用量】
本品可用静脉滴注或深部肌肉注射给药。成人和16岁以上儿童或体重为40公斤或40公斤以上儿童患者，可根据病情，每次1～2克，每12小时一次，静脉滴注，疗程7～10天；轻中度尿路感染，每次0.5～1克，静脉滴注或深部肌肉注射，疗程7～10天；重度尿路感染，每次2克，每12小时一次，静脉滴注，疗程10天；对于严重感染并危及生命时，可以每8小时2克静脉滴注；用于中性粒细胞减少伴发热的经验治疗，每次2克，每8小时一次静脉滴注，疗程7～10天或至中性粒细胞减少缓解。如发热缓解但中性粒细胞仍处于异常低水平，应重新评价有无继续使用抗生素治疗的必要。2月龄至12岁儿童，最大剂量不可超过成人剂量 (即每次2克剂量) 。体重超过40公斤的儿童的剂量，可使用成人剂量。一般可每公斤体重40毫克，每12小时静脉滴注，疗程7～14天；对细菌性脑脊髓膜炎儿童患者，可为每公斤体重50毫克，每8小时一次，静脉滴注。对儿童中性粒细胞减少伴发热经验治疗的常用剂量为每公斤体重50毫克，每12小时一次 (中性粒细胞减少伴发热的治疗为每8小时一次) ，疗程与成人相同。2月龄以下儿童经验有限。可使用每公斤体重50毫克剂量。然而2月龄以上儿童患者的资料表明，每公斤30毫克，每8或12小时一次对于1至2月龄儿童患者已经足够。对2月龄以下儿童使用本品应谨慎。儿童深部肌肉注射的经验有限。对肝功能不全患者，无调节本品剂量的必要。对肾功能不全病人，如肌酐清除率低于 (含) 60ml/min，则应调节本品用量，弥补这些病人减慢的肾清除速率。这些病人使用头孢吡肟的初始剂量与肾功能正常的患者相同，维持剂量和给药间隙时间如下:与正常给药方案方案比较，肾功能不全成人患者的推荐维持给药方案肌酐清除率(mL/min)推荐维持给药方案 60，正常给药方案每次0.5克，每12小时一次每次1克，每12小时一次每次2克，每12小时一次每次2克，每8小时一次30 - 60每次0.5克，每24小时一次每次1克，每24小时一次每次2克，每24小时一次每次2克，每24小时一次11 - 29每次0.5克，每24小时一次每次0.5克，每24小时一次每次1克，每24小时一次每次2克，每24小时一次 11每次0.25克，每24小时一次每次0.25克，每24小时一次每次0.5克，每24小时一次每次1克，每24小时一次血液透析*每次0.5克，每24小时一次每次0.5克，每24小时一次每次0.5克，每24小时一次每次0.5克，每24小时一次* 血液透析患者在治疗第一天可给予负荷剂量1克，以后每天0.5克。透析日，头孢吡肟应在透析结束后使用。每天给药时间尽可能相同。头孢吡肟治疗同时需进行血液透析的患者，在透析开始3小时，约68％药物可被清除。血液透析患者的马斯平剂量见上表。接受持续性腹膜透析患者应每隔48小时给予常规剂量。尚无肾功能不全的儿童患者使用头孢吡肟的资料。但是，由于成人和儿童的头孢吡肟药代动力学相似，肾功能不全儿童患者头孢吡肟的用法与成人类似。静脉给药对于严重或危及生命的病例，应首选静脉给药。静脉滴注时，可将本品1～2克溶于50～100毫升0.9%氯化钠注射液，5％或10％葡萄糖注射液，M/6乳酸钠注射液，5％葡萄糖和0.9％氯化钠混合注射液，乳酸林格氏和5％葡萄糖混合注射液中，药物浓度不应超过每毫升40毫克。经约30分钟滴注完毕。肌肉内注射肌肉注射时，本品0.5克应加1.5毫升注射用溶液，或1克加3.0毫升溶解后，经深部肌群 (如臀肌群或外侧股四头肌) 注射。术前预防性给药 (成人)进行腹腔手术的患者在术前给予本品，预防术后感染发生，推荐剂量如下：在手术前开始前60分钟开始单次静脉滴注2g (经30分钟滴注完毕) 。在滴注完后，应立即单次静脉滴注500mg甲硝唑。甲硝唑输液的配置应参照产品的正式说明书。由于存在配伍禁忌，本品和甲硝唑不能在同一输液容器中混合，建议在输注甲硝唑前，先用可以与之配伍的液体冲洗输液管。如果距离预防性给药的时间已经超过12小时，但手术仍在继续，则应该在首次预防性给药12小时后第2次给予本品，之后再次给予甲硝唑。
【不良反应】
通常本品耐受性良好，不良反应轻微且多为短暂，终止治疗少见。常见的与本品可能有关的不良反应主要是腹泻，皮疹和注射局部反应，如静脉炎，注射部位疼痛和炎症。其他不良反应包括恶心，呕吐，过敏，搔痒，发热，感觉异常和头痛。肾功能不全患者而未相应调整头孢吡肟剂量时，可引起脑病，肌痉挛，癫痫。如发生与治疗有关的癫痫，应停止用药，必要时，应进行抗惊厥治疗。本品治疗儿童脑膜炎患者，偶有惊厥、嗜睡、神经紧张和头痛，主要是脑膜炎引起，与本品无明显关系。偶有肠炎 (包括伪膜性肠炎) 、口腔念珠菌感染报告。包括注射用头孢吡肟 (马斯平) 在内的几乎所有的抗生素在应用中都曾有发生艰难梭菌相关性腹泻 (CDAD，Clostridium difficile associated diarrhea) 的报道，其严重程度从轻度腹泻到致死性的结肠炎不等。抗菌药物治疗会改变患者结肠部位的正常菌群，导致艰难梭菌过度生长。艰难梭菌产生的毒素A和B是导致艰难梭菌相关腹泻 (CDAD) 发生的原因。艰难梭菌中产生高水平毒素的菌株可引起CDAD发病率和死亡率的升高，由于这些感染属于抗微生物药物难治性感染，所以可能需要对此类患者进行结肠切除术。凡在使用抗生素后出现腹泻的患者，都必须考虑发生CADA的可能性。曾有文献报告，在抗菌药物治疗结束2个月后发生CDAD，因此在进行CADA鉴别时需要认真了解患者的病史。一旦怀疑或者确认患者发生了CADA，可能需要停止患者正在接受的抗生素 (对艰难梭菌有直接抑制作用的抗生素除外) 。同时应根据临床指征，对患者进行适当的液体和电解质管理，补充蛋白，使用抗生素治疗艰难梭菌感染并进行手术评估。与本品有关的实验室检查异常多为一过性，停药即可恢复，包括血清磷升高或减少，转氨酶 (ALT和/或AST) 升高，嗜酸性粒细胞增多，部分凝血酶原时间和凝血酶原时间延长。碱性磷酸酶、血尿素氮、肌酐、血钾、总胆红素升高，血钙降低，红细胞压积减少。与其他头孢菌素类抗生素类似，也有白细胞减少，粒细胞减少，血小板减少的报道。头孢菌素类抗生素还可引起Stevens-Johnson综合征，多形性红斑，毒性表皮坏死，肾功能紊乱，毒性肾病，再生障碍性贫血，溶血性贫血，出血，肝功能紊乱 (胆汁淤积) 和血细胞减少。
【禁忌】本品禁用于对头孢吡肟或L－精氨酸，头孢菌素类药物，青霉素或其他b－内酰胺类抗菌素有即刻过敏反应的病人。
【注意事项】
使用本品前，应该确定患者是否有头孢吡肟、其他头孢菌素类药物，青霉素或其他b－内酰胺类抗菌素过敏史。对于任何有过敏，特别是药物过敏史的患者应谨慎。广谱抗菌药可诱发伪膜性肠炎。在用本品治疗期间患者出现腹泻时应考虑伪膜性肠炎发生的可能性。对轻度肠炎病例，仅停用药物即可；中、重度病例需进行特殊治疗。有胃肠道疾患，尤其是肠炎患者应谨慎处方头孢吡肟。与其他头孢菌素类抗生素类似，头孢吡肟可能会引起凝血酶原活性下降。对于存在引起凝血酶原活性下降危险因素的患者，如肝、肾功能不全，营养不良以及延长抗菌治疗的患者应监测凝血酶原时间，必要时给予外源性维生素K。本品所含精氨酸在所用剂量为最大推荐剂量的33倍时会引起葡萄糖代谢紊乱和一过性血钾升高。较低剂量时精氨酸的影响尚不明确。对肾功能不全（肌酐清除率￡60ml/min）的患者，应根据肾功能调整本品剂量或给药间歇时间。本品与氨基糖苷类药物或强效利尿剂合用时，应加强临床观察，并监测肾功能，避免引发氨基糖苷类药物的肾毒性或耳毒性作用。与其他的抗微生物一样，长期使用本品可能会导致不敏感微生物的过度生长。因此，必须对患者的状况进行反复的评价。一旦在治疗期间发生双重感染，应该采取适当的措施。
【孕妇及哺乳期妇女用药】虽然动物生殖毒性试验和致畸试验表明头孢吡肟无致畸和胚胎毒性，但尚无本品用于孕妇和分娩时妇女的足够和有良好对照的临床资料。因此，本品用于孕妇应谨慎。头孢吡肟在人乳汁中有极少量排出(浓度约0.5mg/ml)。头孢吡肟用于哺乳期妇女应谨慎。
【儿童用药】见一节。
【老人用药】肾功能正常的老年患者使用一般推荐剂量，其疗效和安全性与其他成年患者相似；肾功能不全老年患者使用本品，应根据肾功能调整给药计划。曾有肾功能不全的老年患者按照常规剂量使用头孢吡肟后发生过严重不良事件的报告，患者发生的严重不良事件包括可逆性脑病，肌痉挛和癫痫(包括非惊厥性癫痫持续状态)和/或肾功能衰竭。
【药物相互作用】
和多数β－内酰胺抗生素一样，由于药物的相互作用，头孢吡肟溶液不可加至甲硝唑，万古霉素，庆大霉素，妥布霉素或硫酸奈替米星，氨茶碱溶液中。头孢吡肟浓度超过40mg/ml时，不可加至氨苄青霉素溶液中。如有与头孢吡肟合用的指征，这些抗菌素应与头孢吡肟分开使用。头孢吡肟可引起尿糖试验假阳性反应。建议使用本品治疗期间，使用葡萄糖氧化酶反应检测方法。
【药物过量】用药过量患者，应仔细观察并使用支持疗法，并用血液透析治疗促进药物的排除，而不宜采用腹膜透析。在血透开始的3小时内，体内68％的头孢吡肟可排出。
【药理】头孢吡肟为广谱抗菌药物，其作用机制是抑制细菌细胞壁合成。体外试验表明头孢吡肟对革兰阳性和阴性菌均有作用。头孢吡肟对细菌染色体编码的b-内酰胺酶亲和力低，高度耐受多数b－内酰胺酶的水解，对染色体编码的b－内酰胺酶亲和力低，并可迅速渗入革兰阴性菌细胞内。在菌体细胞内，头孢吡肟的靶分子为青霉素结合蛋白 (PBP) 。头孢吡肟对各种细菌均呈杀菌作用。80％以上的革兰阳性和阴性试验菌，头孢吡肟的MBC/MIC比值￡2。体外试验证明头孢吡肟与氨基苷类抗生素有协同作用。头孢吡肟对需氧革兰阴性菌中的肠杆菌，包括阴沟肠杆菌，产气肠杆菌，肺炎克雷伯菌，沙雷菌，埃希菌，铜绿假单胞杆菌，奇异变形杆菌，普通变形杆菌，聚团肠杆菌属，柠檬酸杆菌，乙酸钙不动杆菌属，嗜血流感杆菌(包括产b－内酰胺酶株)和嗜血副流感杆菌，卡他莫拉菌 (包括产b－内酰胺酶株) ，沙门菌属，蜂房哈尼夫菌，摩氏摩根菌，志贺菌属，淋球菌等具有强大抗菌作用，对除肺炎克雷伯菌外的其他克雷伯菌属细菌也有良好抗菌活性，而对除铜绿假单胞杆菌外的其他假单胞杆菌和产碱杆菌，硝酸盐阴性杆菌等均具有一定抗菌活性。但窄食单胞菌 (即嗜麦芽假单胞杆菌) 对头孢吡肟耐
【毒理】尚无可参考文献。
【执行标准】中国药典2010年版二部WS-196(X-171)-2002(1)/(2)
【药代动力学】
本品0.25克～2克静脉单剂量输注，呈线性药代动力学，头孢吡肟的平均血浆消除半衰期为2.0±0.3小时，机体总清除率为120.0±8.0毫升/分钟。肌肉给药，头孢吡肟可完全被吸收，血药浓度达峰时间 (Tmax) 约为1.5小时，在0.5克～2.0克剂量范围内，药代动力学呈线性。健康成年男性志愿者接受临床剂量的头孢吡肟连续9天，未见积蓄。头孢吡肟与血清蛋白的结合率约为20％，且与药物血浓度无关。头孢吡肟平均稳态分布容积为18.0±2.0升，在尿液、胆汁、腹膜液、水泡液、气管粘膜、痰液、前列腺液、阑尾、胆囊中均能达到治疗浓度，并可通过炎性血脑屏障。头孢吡肟主要经肾分泌排出。在体内有少量亦可经转化为N－甲基吡咯烷 (NMP) 最后代谢为N－甲基吡咯烷氧化物 (NMP-N-氧化物) 。头孢吡肟和其代谢产物主要经肾排泄，尿液中头孢吡肟原形为摄入量的85％，NMP不足1％，NMP氧化物约为6.8％，头孢吡肟异构体约为2.5％。亦有少量头孢吡肟可自人体乳腺分泌排出。2月龄至11岁单剂静脉注射头孢吡肟，机体总清除率和稳态分布容积分别为3.3±1.0毫升/分钟/公斤体重和0.3±0.1升/公斤体重，尿液
【ATC分类】J01D
【医保类别】乙
【编码】HD010311
【贮藏】遮光、密闭、在凉暗处(避光并不超过20℃)保存。

本品为盐酸头孢吡肟加适量精氨酸制成的无菌粉末。按无水、无精氨酸物计算，含头孢吡肟（C19H24N6O5S2）应为82.5%～91.1%；按平均装量计算，含头孢吡肟（C19H24N6O5S2）应为标示量的90.0%～115.0%。
【性状】本品为白色至微黄色粉末。
【鉴别】在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
【检查】酸度 取本品，加水制成每1ml中含头孢吡肟0.1g的溶液，依法测定（通则0631），pH值应为4.0～6.0。
溶液的澄清度与颜色 取本品5瓶，分别加水制成每1ml中含头孢吡肟0.1g的溶液，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液（通则0902第一法）比较，均不得更浓；如显色，与黄色或黄绿色或橙黄色10号标准比色液（通则0901第一法）比较，均不得更深。
有关物质 取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含头孢吡肟1.4mg的溶液，作为供试品溶液。照盐酸头孢吡肟项下的方法测定，头孢吡肟E异构体峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍（0.5%），其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍（0.5%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2.0倍（2.0%）。
N-甲基吡咯烷 第一法。临用新制。取本品1瓶，加内标溶液制成每1ml中含头孢吡肟20mg的溶液，作为供试品溶液。照盐酸头孢吡肟项下的方法测定。取供试品溶液1份和N-甲基吡咯烷对照品溶液10份，混匀，立即进样，迁移顺序依次为：乙胺、N-甲基吡咯烷和精氨酸，N-甲基吡咯烷峰与精氨酸峰间的分离度应大于2.0。取供试品溶液进样测定，含N-甲基吡咯烷的量不得过标示量的1.0%。
N-甲基吡咯烷 第二法。临用新制。取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取适量（约相当于头孢吡肟 125mg），置25ml量瓶中，加0.01mol/L硝酸溶液使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。照盐酸头孢吡肟项下的方法测定，含N-甲基吡咯烷不得过标示量的1.0%。
水分 取本品，照水分测定法（通则0832第一法1）测定，含水分不得过4.0%。
不溶性微粒 取本品，按标示量加微粒检查用水制成每1ml中含50mg的溶液，依法检查（通则0903），标示量为1.0g以下的折算为每1.0g样品中含l0μm及10μm以上的微粒不得过6000粒，含25μm及25μm以上的微粒不得过600粒；标示量为1.0g以上（包括1.0g）每个供试品容器中含lOμm及10μm以上的微粒不得过6000粒，含25μm及25μm以上的微粒不得过600粒。
细菌内毒素 取本品，依法检查（通则1143），每1mg头孢吡肟中含内毒素的量应小于0.060EU。
无菌 取本品，照盐酸头孢吡肟项下的方法检查，应符合规定。
其他 应符合注射剂项下有关的各项规定（通则 0102）。
【含量测定】照高效液相色谱法（通则0512）测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以含0.015mol/L辛烷磺酸钠的0.1mol/L磷酸二氢钠溶液（用氢氧化钠试液调节pH值至5.0）-甲醇（92：8）为流动相；流速为每分钟1.5ml；检测波长为206nm。取对照品溶液l0μl注入液相色谱仪，记录色谱图，头孢吡肟峰和精氨酸峰间的分离度应符合要求。
测定法 取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密 称取适量（约相当于头孢吡肟60mg），置200ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取头孢吡肟对照品约30mg与精氨酸对照品约20mg，精密称定，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，同法测定。按外标法以峰面积计算供试品中C19H24N6O5S2和C6H14N4O2的含量。
【类别】同盐酸头孢吡肟。
【规格】按C19H24N6O5S2计（1）0.5g （2）1.0g
【贮藏】遮光，密闭，在凉暗处保存。