导语：
本文对传统口服降糖药进行梳理，包括双胍类、 -葡萄糖苷酶抑制剂、磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类。传统口服降糖药噻唑烷二酮类式微，但双胍类、 -葡萄糖苷酶抑制剂用药地位仍无法撼动。
1、双胍类：经典降糖药，老树开新花
II 型糖尿病患者中应用最为广泛的药物是双胍类降糖药，其代表药物为二甲双胍。
二甲双胍降糖机制为抑制糖异生，减少肝脏葡萄糖的输出，促进外周组织对葡萄糖的摄取和利用，改善机体的胰岛素敏感性，从而达到降低血糖的作用。除了降低血糖作用之外，二甲双胍还能降低体重以及降低心血管事件风险。因此，二甲双胍作为糖尿病治疗领域的经典用药，因其有心血管方面的获益、减轻体重改善胰岛素抵抗同时具有良好的安全性而备受推崇。
由于二甲双胍疗效确切且能与大多数其他口服降糖药联用，目前国内外的糖尿病指南均把其作为治疗糖尿病的一线用药和联合用药中的基础用药。
近年来研究表明，二甲双胍不仅具有降血糖的作用，还可以被用来进行癌症预防和治疗，可以改善非酒精性脂肪肝的症状，降低帕金森患病率等。随着其新适应症逐渐被发现，被称为神药的二甲双胍未来极有可能老树开新花。
图表1：二甲双胍分子式及其降糖机制
二甲双胍由百时美施贵宝开发，1957 年在法国首次被获准作为降糖药物运用于临床。 1994 年 12 月， FDA 批准其上市， 1999 年进入中国市场。 2001 年二甲双胍的销售达峰值，逾23亿美元。 2002 年专利到期，仿制药通用名的大量涌入，原研药格华止销售额出现明显下降。 2004 年市场进入平稳期，近年来二甲双胍在其他方面的临床优势不断被发现，如降低帕金森患病率、进行癌症预防、防治多囊卵巢综合征等。 2016 年，二甲双胍用于抗衰老的临床试验已经获得 FDA 审批。
据米内网数据，2017年中国公立医疗机构二甲双胍销售终端为36.59亿元，同比增长18.42%。由于施贵宝的格华止胃肠道反应较小，且与其他品牌价格差距不大，一直占据垄断地位，其市场份额达48.66%，北京圣永为10.85%，贵州圣济堂占4.19%，北京利龄恒泰占3.48%，深圳中联仅为2.72%。
2、 -葡萄糖苷酶抑制剂：国内口服降糖药
-葡萄糖苷酶抑制剂降糖机制为竞争性地与 -葡萄糖苷酶结合，抑制该酶的活性，从而减慢糖类水解为葡萄糖的速度，同时减缓小肠对葡萄糖等碳水化合物的消化吸收，达到降低餐后血糖的作用，其更适合以碳水化合物（如大米）为主食的东亚人群，因此在我国一直占据主导地位，主要品种为阿卡波糖和伏格列波糖。
阿卡波糖和伏格列波糖的作用部位均为肠道，但作用机制略有不同：阿卡波糖能竞争性抑制小肠壁细胞的 -糖苷酶，从而抑制淀粉分解为双糖及双糖分解为单糖；而伏格列波糖抑制肠道 -葡萄糖苷酶，从而抑制了双糖分解单糖的过程，两者在控制餐后血糖的控制效果上无明显组间差异，但伏格列波糖引起的腹胀等消化道不良反应要少于阿卡波糖。
图表2：-葡萄糖苷酶抑制剂降糖机制
图表3：阿卡波糖（左）与伏格列波糖（右）分子式
据米内网数据，2017年我国重点城市公立医院-葡萄糖苷酶抑制剂销售达8.20亿元，同比增长4.75%，其中阿卡波糖占87.49%，伏格列波糖占10.34%，米格列醇占2.17%。
阿卡波糖在我国竞争结构良好，进口替代空间大，目前国内仅有 3 家企业生产在售，原研药拜糖平（德国拜耳）、卡博平（华东医药）、阿卡波糖胶囊（四川宝光），市场集中度较高。根据PDB数据统计,阿卡波糖国产市场份额已由2012年17.6%稳步提升至2017年34%。
图表4：国产阿卡波糖市场份额逐年提升
伏格列波糖原研药武田制药的倍欣，于1994 年在日本上市， 1999 年进入我国，由于在其进入市场之前， -葡萄糖苷酶抑制剂在国内医生中接受程度较高，加之伏格列波糖的胃肠道副作用更小，进入市场后呈快速增长趋势。
由于伏格列波糖采用半发酵-半化学合成或全化学合成的方法生产，生产工艺较阿卡波糖更为简单，竞争格局较为分散。根据 2015 年样本医院终端数据， 武田制药的倍欣市场份额达 54.7%，江苏晨牌约占 30.7%，辰欣药业与浙江震元分别占比 5.5%与 4.1%。
图表5：2015年伏格列波糖武田制药占比超50%（样本医院终端）
3、磺脲类： 平稳增长
磺脲类药物属于胰岛素促泌剂，作用机制主要是通过刺激胰岛 细胞分泌胰岛素从而降低血糖。目前，很多国家和地区仍将磺脲类药物列为口服降糖一线用药。
磺脲类是最早应用的胰岛素促泌剂，自上世纪 50 年代被发现后，现已发展至第三代。第一代如甲磺丁脲与氯磺丙脲，副作用比较强烈，现已遭弃用；第二代包括格列苯脲、格列波脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮等，格列吡嗪、格列齐特和格列喹酮国内使用比较多；第三代格列美脲兼具促进胰岛素分泌与增加胰岛素敏感性功能，长效且较少引起低血糖，其已完成对第二代产品格列吡嗪及格列喹酮的逐步替代。
图表6：格列美脲分子式及其降糖机制
近年来，随着磺脲类药物的继发性失效等问题，全球磺脲类药物销售额基本保持稳定并有所下降。据米内网数据，2017年我国公立医疗机构格列美脲终端市场为20亿元，其中赛诺菲的亚莫利市占率达87%；国产品牌格列美脲市场较分散，包括江苏万邦（4%）、石药欧意（3%）；第二代格列齐特为施维雅的达美康所占据，市占率达 95%，格列吡嗪由辉瑞的瑞易宁主导，市占率近 90%。
图表7：2017年样本医院格列美脲竞争格局（%）
4、格列奈类：非磺脲类胰岛素促泌剂
格列奈类为新型短效非磺脲类促胰岛素分泌剂，进餐后可刺激胰岛细胞更快、更多地分泌胰岛素，增加体内胰岛素水平，从而有效的控制餐后高血糖，主要包括瑞格列奈、米格列奈和那格列奈。
相较于磺脲类药物具有起效快、作用时间短等特点，并更少发生低血糖。同时，格列奈类药物在体内主要经肝胆代谢，可用于老年糖尿病和轻中度肝肾功能不全患者。
图表8：瑞格列奈（左）、米格列奈（中）和那格列奈（右）分子式
据PDB数据，2017年我国瑞格列奈销售额达26.9亿元，以诺和诺德的诺和龙为主。
5、噻唑烷二酮类：副作用事件驱动国产替代
噻唑烷二酮类（TZDs）为胰岛素增敏剂，通过高选择性激活过氧化物酶体-增殖体活化受体(PPAR)，降低胰岛素抵抗，增强胰岛素作用,从而达到降低血糖效果，主要包括罗格列酮和吡格列酮。
TZDs 单独使用不导致低血糖，但与胰岛素或胰岛素促泌剂联合使用则会增加低血糖发生的风险，另外包括体重增加和水肿等副作用。
图表9：罗格列酮（左）、吡格列酮（右）分子式
噻唑烷二酮类药物副作用影响使原研厂商销售受限，而国内仿制药借机实现进口替代。2014 年样本医院终端数据显示，目前国内罗格列酮由太极集团涪陵制药占主导地位， 2014 年销售额占比 77.5%；吡格列酮市场则由日本武田、北京太洋、华东医药、江苏德源、四川宝光瓜分。
图表10：2014年我国罗格列酮（左）及吡格列酮（右）竞争格局
图表11：常见降糖药性质（不含胰岛素）
资料来源：中国2型糖尿病防治指南（2017年版）、PDB、上市公司公告、前瞻产业研究院
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