基于肿瘤起源的器官部位，大部分患者采用相同的化疗方案，有效率不到50%。随着“精准医学”时代的到来，基于特定遗传背景的生物标志物而非疾病位置的癌症治疗开启了癌症治疗的新篇章。这种新的泛癌治疗模式，让我们的治疗方法可以在分子水平上选择药物，打破癌症类型的界限。在这里，看看生物标志物为导向的泛癌药物。
Keytruda与TMB/MSI
2020年6月17日，FDA加速批准Keytruda单药用于治疗TMB-H(组织肿瘤突变负荷10突变/百万碱基，mut/Mb)。经过前期治疗，病情进展，对晚期实体瘤患者没有满意的替代治疗方案。
该批准是Keytruda的第二个无限制癌症类型的适应症。
它于2017年5月首次获得批准，用于高微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的实体瘤患者，无论肿瘤起源如何。成为世界上第一个不区分肿瘤来源的免疫药物，开创了广谱抗癌的新时代！
该批准基于第2阶段KEYNOTE-158试验的结果。在这项多中心、多队列、非随机、开放标签试验中，FoundationOneCDx试验被指定用于确定TMB(肿瘤突变负荷状态)，其中10 Mut/Mb被用作TMB高状态的阈值。在75名可评估的患者中，120名(15.9%)为高TMB患者。在这120名患者中，15名(12.5%)具有高度微卫星不稳定性(MSI-H)。服用Keytruda，剂量为每3周200 mg，持续35周，直到疾病进展、不耐受或研究人员停止。
结果显示，TMB高的肿瘤患者对Keytruda的反应率高于其他患者。高TMB患者的客观缓解率(ORR)为28.3%，其中非MSI-H患者为24.8%。在低TMB患者中，客观缓解率(ORR)为6.5%。
Larotrectinib 与NTRK融合
2018年11月26日，美国FDA加速批准Larotrectinib用于NTRK基因融合的成人和儿童局部晚期或转移性实体瘤患者的治疗，无论癌症位于何处。
论NTRK融合
正常的NTRK基因负责编码原肌球蛋白受体激酶(TRK)蛋白，其功能是维持神经细胞的存活和正常功能。但如果NTRK发生融合突变，就会变成半路叛逃的‘坏人’，编码异常TRK蛋白，引起细胞异常增殖，从而导致肿瘤的发生。
NTRK融合，包括NTRK1、NTRK2或NTRK3的基因融合，已被发现与多种肿瘤的发生和发展有关。虽然肺癌、结直肠癌等常见肿瘤中的突变率不到5%，但几乎每种癌症中都有NTRK融合的报道。特别是在一些罕见的肿瘤中，如涎腺腺癌和婴儿型纤维肉瘤，突变率超过90%。
Larotrectinib是Loxo肿瘤公司和拜耳公司开发的新一代高度特异性口服NTRK抑制剂。FDA的批准是基于larotrectinib的三项多中心、开放标签、单组临床试验：LOXO-TRK14001(NCT02122913)、SCOUT(NCT02637687)和NAVIGATE(NCT02576431)。
下一代测序(NGS)或荧光原位杂交(FISH)用于鉴定NTRK基因的融合状态。共包括12种癌症类型，最常见的是涎腺肿瘤(22%)、软组织肉瘤(20%)、婴儿纤维肉瘤(13%)和甲状腺癌(9%)。在55名NTRK融合基因阳性肿瘤患者中，Larotrectinib能够实现75%的客观缓解率(95% CI: 61%，85%)。
高效率和无视癌症类型的霸气促使FDA迅速批准了针对泛癌的首个适应症。这表明Larotrectinib可用于治疗NTRK融合基因阳性的晚期癌症，而不考虑组织类型。
DS-8201与HER2
2020年5月18日，阿斯利康与13号有限公司联合宣布，双方共同研发的抗体偶联药物(ADC)DS-8201被美国FDA认可为突破性疗法(BTD)，用于治疗HER2突变铂类治疗过程中或治疗后出现疾病进展的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。这是DS-8201在美国获得的第三个BTD认证，也是在全球获得的第四个快速监管认证。
DS-8201是ADC类药物，由抗HER2的IgG1单克隆抗体和拓扑异构酶I抑制剂Dxd(药效比伊立替康高10倍)组成。不仅能靶向结合抑制，还能破解化学抗癌。与国产ADC药物T-DM1(HER2抗体微管抑制剂)相比，具有细胞膜通透性高、便于携带等优点。剂型更加优化。目前该药已在国外上市。它还在各种癌症类型中取得了令人自豪的成就。
乳腺癌
DESTINY-Breast01临床试验旨在评估DS-8201对HER2阳性的不可切除和/或转移性乳腺癌患者的安全性和有效性，这些患者之前接受了曲妥珠单抗-二甲双胍结合物。
在接受5.4 mg/kg的推荐剂量后，184例HER2阳性乳腺癌患者的客观缓解率(ORR)为60.9%，其中11例患者肿瘤完全消失，疾病控制率为97.3%，临床受益率为76.1%，中位缓解持续时间(DoR)为14.8个月，中位无进展生存率(PFS)为16.4。试验中未达到患者的中位总生存期(OS)，估计患者的1年生存率为86%。
胃癌
在Destiny-胃食管01的临床研究中，评估了DS-8201在患有晚期胃或胃食管结合部(GEJ)腺癌的HER2阳性患者中的疗效。
总共有187名HER2阳性的胃或胃食管结合部腺癌患者参加了研究，他们至少接受了两种治疗。所有患者随机分为DS-8201组(125例)和化疗组(62例)。
结果显示，DS-8201组有效率为51.3% (61/119)，其中完全缓解11例，部分缓解50例，而化疗组仅有14.3% (8/56)。
DCR:分别为85.7%和62.5%(P=0.0005)；
DoR:分别是11.3个月和3.9个月。
OS:分别为12.5个月和8.4个月。
PFS:分别为5.6个月和3.5个月。
肺癌
DESTINY-Lung01研究的目标是HER2突变体(HER2m)不可切除和/或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，他们经常接受一种或多种系统性治疗。他们中的大多数人接受了含铂化疗(90.5%)和抗PD-1或PD-L1治疗(54.8%)。
结果显示，61.9%接受DS-8201单药治疗(6.4mg/kg)的患者实现了肿瘤缓解，疾病控制率(90.5%)和中位无进展生存期(14.0个月)均有显著改善。
DS-8201已被FDA批准为HER2突变转移性非小细胞肺癌的突破性疾病疗法，进一步证明HER2突变是临床治疗的靶点，成为HER2突变NSCLC患者的新希望。
随着对癌症认识的深入，治疗方法越来越准确有效。我们期待科学家尽快筛选出更有指导意义的生物标志物，让泛癌治疗惠及越来越多的患者。
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