丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号转导通路是细胞内最重要的信号通路之一，是一组能被不同细胞外刺激激活的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶。MAPK/ERK通路主要由RAS /Raf /MEK /ERK等蛋白激酶组成，反过来催化低级蛋白激酶磷酸化激活整个信号通路。BRAF (V-RAF鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1)是RAF激酶家族的成员，是下游MAPK信号通路中最强的激活剂。
BRAF在人类肿瘤中的突变率约为8%。目前已发现40多种BRAF突变，其中80%以上是V600E突变。当BRAF发生V600E突变时，BRAF的第600个氨基酸残基由缬氨酸变为谷氨酸，BRAF蛋白始终处于激活状态。V600E突变的激酶活性比野生型高500倍，导致RAF/MAPK信号通路的持续激活和肿瘤细胞分化、增殖、代谢和生长的变化。
据研究报道，BRAF突变几乎存在于所有的毛细胞白血病中，常见于黑色素瘤(约50%)、甲状腺乳头状癌(约45%)、结直肠癌(约10%)和非小细胞肺癌(约10%)。
目前，BRAF抑制剂可分为两类。一类是多靶点激酶抑制剂，可抑制包括BRAF在内的多种激酶，如索拉非尼、瑞格拉非尼、帕唑帕尼、ASN-003、CEP-32496等。这些抑制剂具有广谱的抗肿瘤和抗血管生成作用，适应证广泛。作为首个BRAF抑制剂，索拉非尼是晚期肝肾癌的一线治疗药物，2012年至2016年的年销售额超过11亿美元。另一类BRAF V600E抑制剂对BRAF有很高的抑制活性，尤其是BRAF V600E。这些抑制剂主要用于治疗黑色素瘤，如Vemurafenib、Dabrafenib、PLX-8394和Encorafenib等。
近年来，黑色素瘤已成为所有恶性肿瘤中增长最快的肿瘤，年增长率为3%-5%。根据Globaldata黑色素瘤疾病报告统计，2016年全球黑色素瘤市场规模为83.8亿美元，预计2023年市场规模将达到412.64亿美元，年复合增长率为42.3%。我国黑色素瘤发病率较低，但近年来呈快速增长趋势。每年新增病例约2万例，死亡率也在逐年快速上升。根据美国NCCN指南，免疫治疗和靶向治疗是不可切除或转移性黑色素瘤患者的一线治疗方案，生物化疗和细胞毒治疗是二线。国内只有罗氏制药的靶向新药Vemurafenib正式上市，化疗药物仍是重要的治疗手段。中国在黑色素瘤治疗领域还有很长的路要走。
由于BRAF抑制剂在黑色素瘤、结直肠癌等领域的良好效果，靶向BRAF的小分子化合物得到了大力开发。虽然第一代BRAF突变抑制剂(Vemurafenib和Dabrafenib)在B-RAF V600E突变的黑色素瘤中取得了很好的效果，但其他肿瘤患者的BRAF V600E突变(如结直肠肿瘤)效果不佳，一年内出现耐药。因此，新的联合用药(如比尼替尼和恩克拉芬尼联合治疗)和下一代BRAF抑制剂(如PLX-8394、BGB-283和CEP-32496等。)已经成为目前的研究方向。
目前临床阶段的BRAF抑制剂有9个，其中3个来自国内的药企，包括百济神州的BGB-283，郑达天擎、赛林泰的TQ-B3233胶囊，苏州泽晶生物的多靶点多激酶抑制剂多纳非尼。如果能成功上市，不仅将填补我国恶性黑色素瘤治疗领域的空白，为我国黑色素瘤患者带来更大的生机和希望，也为BRAF V600E突变的其他肿瘤患者带来更多的药物选择。
Raf是抗肿瘤治疗的热门分子靶点，国内相关研究方兴未艾。除了药物处于临床阶段的公司之外，国内许多科研机构和制药企业也开始关注BRAF靶向药物的研究。根据一些国内专利申请，越来越多的制药公司加入了BRAF抑制剂的R&D阵营，指出了国内市场的巨大缺口。
