众所周知，在动脉粥样硬化等疾病中，胆固醇在血管中的沉积是有害的，类似的问题也出现在多发性硬化等神经系统疾病中。在这种疾病中，富含胆固醇的髓鞘在再生过程中会发生缺损，吞噬细胞从缺损的髓鞘中回收胆固醇的正常功能受到破坏，导致泡沫细胞的产生，实际上会因胆固醇过多而窒息。到目前为止，研究人员还不知道究竟是什么机制阻止了吞噬细胞对胆固醇的重吸收。近日，在国际期刊《自然神经科学》发表的题为《小胶质细胞设施通过角鲨烯类固醇合成修复脱髓鞘事件》的研究报告中，来自马克斯普朗克研究所等机构的科学家发现，吞噬细胞中胆固醇的合成在这一循环工程中起着非常重要的作用。胆固醇合成的药理学支持可能改善小鼠大脑病变的再生过程，相关研究发现可能有助于科学家改变多发性硬化等髓鞘疾病的治疗方法。
就像一串珠子一样，富含胆固醇和脂质的髓鞘会覆盖在神经纤维上，并在其上保持绝缘，从而隔离并有效传递冲动。我们都知道一串珠子会断，但只有当这些珍贵的珠子无法重复使用，损坏吸尘器，永久留在地板上，才会引发一系列问题。这种情况常见于慢性脑部疾病，即髓鞘会永久消失，而与巨噬细胞密切相关的小胶质细胞是脑内的清道夫细胞，就像上面说的吸尘器。
在人的一生中，单一的髓鞘会被替换。在正常的再生过程中，清除细胞将从有缺陷的髓鞘中吸收胆固醇和其他脂质，以便可以回收并用于修复组织。这种有效的修复机制可能总是发生在健康的个体身上。
促进胆固醇合成将支持胆固醇的再循环。
在这篇文章中，研究人员Saher和他的同事调查了生理和病理条件下胆固醇和其他脂质在身体神经系统中的关键作用。通过联合研究，研究人员调查了大脑中各种细胞类型在髓鞘再生过程中如何处理胆固醇。研究人员通过基因敲除了小鼠大脑中一种细胞类型的胆固醇合成过程，然后研究了敲除过程对小鼠大脑中髓鞘再生的影响。他们发现，大脑中清道夫细胞胆固醇合成缺陷的突变小鼠的行为让科学家感到惊讶，它仍然可以从退化的髓鞘中吸收胆固醇，但无法将其回收。而且很多小胶质细胞可以转化为泡沫细胞，最终因胆固醇摄入过多而死亡，髓鞘再生能力明显降低，所以研究人员想知道为什么吞噬细胞会阻断可再利用胆固醇的产生。
据研究人员介绍，在髓鞘膜降解和重建的过程中，一种名叫桥甾醇的胆固醇合成中间体对于从降解到再生的转化尤为重要。作为信号分子，这种前体分子不仅引起胆固醇的动员形成新的髓鞘，而且有助于建立促进再生的环境。角鲨烯是胆固醇合成的早期中间体，可用于支持胆固醇合成的过程，从而促进髓鞘的内源性循环。在这项研究中，研究人员揭示了萜类角鲨烯可能是一种新的潜在治疗因子，有助于治疗髓鞘疾病，如多发性硬化症。相关研究结果表明，这种新型疗法可能对人类产生类似于小鼠的积极影响。
参考资料：
【1】Berghoff，Spieth，l .Sun，t .等小胶质细胞通过角鲨烯固醇合成后促进脱髓鞘病变的修复。Nat Neurosci 24，4760(2021)。doi:10.1038/s41593-020-00757-6
【2】胆固醇再循环支持髓鞘修复
马克斯普朗克学会
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