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今天《药物化学杂志》发表了诺华科学家Michael Shultz的一篇综述文章(DOI: 10.1021/8b00686)，回顾了五大规则(RO5)提出20年来上市口服药物理化性质的变化。利平斯基当年使用的数据是美国II期临床实践后正在研究的口服药物，而不是市场上的药物。现在，众所周知的数字是以90%为分界点(比如90%的口服药物分子量在500以下)。舒尔茨对1900年至1997年在美国上市的口服药物进行了回顾性分析，结果与RO5几乎完全一致。但RO5提出后，口服药物的分子量明显增加。90%截断点的药物分子量在1998-2007年增加了55，在2008-2017年增加了137。其他性质相对稳定但近十年上市的药物也增加了两个氢键受体。他提出了RO5的常见问题，最后说类毒品属性这个概念本身就有问题。
药源解析
RO5可能是药物化学中最著名的理论。自1997年提出以来，因其简单明了的形式而被业内外人士普遍接受。舒尔茨首先拷问了几个基本概念，比如毒品是什么。那些在美国上市叫药但只在欧洲等地上市的算吗(比如第一个DPP4抑制剂Galvus)？现在不上市不代表以后不会上市。如果像二甲双胍一样仔细研究二甲双胍，后者可能会成为一种药物。另一方面，现在上市的药品不一定一直上市，撤市的情况时有发生。RO5和类似的分析有基线率的谬误，就是你可以分析已上市的药物，但不能分析未上市的药物，因为太多了。上市药物的性质分布可能是所有化合物的分布，所以不一定是特殊的。最后，类药属性中最重要的成分clogP，由于算法不同，可能会有很大差异，那么哪种算法更靠谱呢？
当然，最核心的问题是类毒品本质这个概念本身。从字面上看，类药属性是指化合物的类药可能性，但由于药物发现受到多方面的影响，从审批、支付、竞争环境到临床设计、适应症选择、临床前评估方法，几乎不可能从化合物的结构预测类药可能性，否则生物技术的投资将成为一项枯燥而简单的工作。利平斯基当年并没有用“类药物性质”这个词，只是说符合RO5的化合物更有可能是水溶性的，有更好的膜通透性。现在业内人士对类药性质的定义主要集中在跨膜性、溶解性、代谢稳定性等简单而基本的药物性质上。虽然有些人将这些物理和化学性质与选择性、脱靶毒性联系起来，如辉瑞的金三角法则和3/75法则，但这些关系更复杂。
所以严格来说，类药性质对于目前的技术水平来说是一个不切实际的概念，但狭义上预测溶解度、膜通透性等初级性质还是有用的。RO5之后，很多研究都分析了类似的物理化学性质，很多不同的数据库都显示这些非常容易计算的性质可以在一定程度上预测一些药物性质，比如水溶性。但这些基本性质只是药物众多性质中的一部分，只是在一定程度上影响药物制备的可能性。在远离RO5的空间，仍有具有溶解性和跨膜特性的化合物可以达到口服药物的水平。如果你的目标要求配体必须来自这个空间，你必须有耐心找到它们，即使这个空间中只有很少的水溶性化合物。就像对方禁区是断球的危险区域，你不能因为这个风险就不去禁区内进攻。做医学的人都知道这些道理。RO5只是一个指南，不是法律，所以这篇文章有点稻草人谬误的嫌疑。
最近20年上市的药物与1997年以前的药物理化性质之间存在所谓的代沟，其因素很多，核心是靶点的不同。早期的药物主要是GPCR调节剂，主要是5-HT和多巴胺等简单内源性物质的类似物，不需要RO5以外的化合物。最近20年的目标包括激酶、蛋白酶等。其需要高分子量配体来实现足够的活性和选择性，而蛋白质-蛋白质相互作用配体和多肽类似物具有更高的分子量。此外，合成技术的进步和评价体系准确性的提高，使得此类化合物(如转运蛋白)的合成和筛选更加高效，大大增加了组合的供应量和选择的成功率。再贫瘠的土地也能长出树苗，甚至找不到几棵树苗。RO5加强了药物化学家在药物设计，尤其是化合物库设计中对物理化学性质的重视，这种贡献是不可磨灭的。
原标题：原创|你是在嘲笑我无知到毒品的本质不存在吗？