文字|树叶
在刚刚过去的9月，抗体偶联药物(ADC)又出现了一波热潮。
9月13日，吉利德宣布以210亿美元现金收购Immunomedics，获得首个靶向Trop-2的抗体偶联药物trodel vy(Sacituzumab Govitecan-hziy)。
9月14日，默沙东宣布与西雅图基因公司达成两项总额45亿美元的合作协议，其中一项是ladiratuzumab vedotin，这是一种ADC药物，涉及针对LIV-1蛋白的抗体。
9月21日，荣昌生物宣布其自主研发的注射用virtuximab(RC48)被FDA认定为突破性疗法，适应症为HER2-expressed (IHC 2或IHC 3)二线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌。这是我国ADC药物领域首个获此殊荣的产品。
在这种情况下，人们不禁会想，ADC会烧到多高？
火热的ADC
从医学魔方NextPharma搜索抗体偶联药物可以发现，全球处于不同研发阶段的ADC药物多达277种。截至2020年9月，已有10种ADC药物上市，均以肿瘤为适应症。
注：吉妥珠单抗奥加米星基于最早上市时间。
进一步的可视化分析表明，全球ADC药物的靶点高度集中，Her2是靶向性最强的ADC药物，其次是EGFR、TROP2、CD20等。适应症的选择主要是肿瘤，占所有ADC药物的90%以上，乳腺癌最受欢迎，其次是非小细胞肺癌。
在全球研发ADC药物的公司中，免疫原的药物数量最多，达到16种。国内抗体偶联药物明星企业荣昌生物也有4个药物。
新思路、复星、多喜、荣昌、恒瑞等。在中国有大量ADC药物的企业。我国正在研究的ADC药物趋势与全球大致相似，靶点主要集中在热门靶点Her2、CD20、TROP2、c-MET、EGFR，导致适应症也集中在肿瘤领域。国内企业R&D进展最快的ADC药物是荣昌生物的Verdituzumab (RC48)，已于8月提交上市申请，并同步获得优先审评。
市场方面，有分析指出，2026年全球ADC药物市场容量将达到100亿美元，2030年将超过150亿美元。受到潜在市场和高增长率的吸引，会有其他产品涌入ADC电路。但是，在如此高度集中的目标领域和适应症中，企业如何做到差异化，拥有自主知识产权？
百变的三剑客
ADC的概念最早是由保罗埃尔利希在20世纪初提出的，他们被称为“灵丹妙药”，但此后多年没有取得重大进展。从1980年到1990年的20年间，ADC研究也面临许多挑战。靶抗原选择不当是早期ADC失败的最可能原因。例如，用于非小细胞肺癌的KS1/4抗体-甲氨蝶呤缀合物和用于转移性乳腺癌的BR96抗体-阿霉素缀合物在临床研究中没有显示出治疗效果。2000年，FDA批准第一个ADC药物麦罗达上市。本来以为ADC药物会在春天到来，但由于疗效不显著，毒性脱靶，退出了市场。直到2010年，第二个药物才获准上市。
得益于抗体药物的发展、ADC技术的进步和迭代等因素，最近两年共有6个ADC药物获批上市，一举超过此前17年获批药物总数，其中不乏影响深远的药物。
抗体-药物缀合物的细胞毒性有效载荷，2019年，第1-30页
众所周知，抗体偶联药物由三部分组成：针对肿瘤的单克隆抗体、细胞毒药物和连接它们的接头。虽然所有组件在ADC设计中都起着关键作用，包括选择合适的癌症靶点、抗体、化学接头、有效载荷、药物附着位点以及每个抗体附着的药物分子的最佳数量，但所有这些都不是唯一的，可以说具有“千变万化”的潜力。
1.抗体
ADC的抗体是帮助实现精确打击的雷达，不仅要求最小的免疫原性、有效的内化靶抗原特异性和结合亲和力，更重要的是靶向抗原在肿瘤中特异性表达，在正常组织中很少或没有表达，同时具有足够的半衰期。
有些抗体可以是治疗性抗体，也可以是非治疗性抗体，但目前大部分ADC药物都使用治疗性抗体。抗体的优化和修饰策略可应用于ADC抗体的研究，如定点突变、糖基化修饰等。
此外，ADC抗体的可变性还表现为看似“简单粗暴”的简单靶抗体转换。这一策略对于研发成功ADC药物的企业具有很大的操作价值。例如，第一三家公司的DS-8201使用已经上市的HER2抗体曲妥珠单抗，而DS-6157使用靶向GPR20的抗体。除了靶向抗体发生了变化，这是ADC抗体药物的选择方向，其他基本相同。
2.连接物
药物-接头复合物是ADC中的关键成分，因为它也在一定程度上决定了复合物的疗效和毒性。接头，作为ADC药物的桥梁，就像PROTAC的接头一样，看似简单，却有着奇妙的内涵。
链接器需要精致的设计。这些特定的分子片段将抗体与毒性分子连接起来，不仅要求其具有防止生理状态和药物循环中链断裂引起的脱靶毒性的稳定性，还要求具有在特定位点释放毒素的特性，如肿瘤细胞。
目前对连接子的分类主要包括两大类：可裂解和不可裂解。可切割接头利用了肿瘤细胞中血液和细胞质之间的条件差异。ADC-抗原复合物内化后，环境的改变触发裂解，激活有效载荷的释放。由于增加血浆稳定性的优点，不可切割的接头被认为比可切割的接头更有吸引力。同样，有证据表明，在体内研究中，不可分解的接头表现出明显更好的性能，有效载荷的释放主要发生在溶酶体中，其中抗体和接头在ADC内化后都被降解，从而避免了因有效载荷过早释放而导致的全身毒性风险的增加。但是，链接者并不是没有转化和改变的可能性。不同物种间的转化和同一物种的替代，连接毒素的数量(药物-抗体比，DAR)，药物附着位点的选择，接头分子片段的设计等。都是可以在链接器上实现的差异化、可变化的手段。
总之，接头和抗体连接位点可以充分利用各种创新的化学键合技术(如THIOMAB技术、ThioBridge技术、引入非天然氨基酸和酶催化)实现接头位点的多样性转化。
3.毒素(药物)
毒素小分子应该具有高毒活性、低免疫的特点，甚至需要有与接头相连的活性基团和明确的作用机制。
毒素的可操作性更加突出。接头和毒素通常在结合抗体之前预先组装。常用的高毒药物有微管毒素、DNA毒素、转录毒素等。虽然微管毒素(MMAE、MMAF、DM1、DM4)和DNA损伤毒素(刺孢霉素、多卡霉素、吡咯并苯二氮卓类)是常用的，但它们不是静止的。有很多种原药，活性代谢产物，结构修饰物，新机制药物，药物连接位点的改变。
新机制毒素逐步显现
近年来，除了常规的毒素药物外，具有新机制的药物也开始出现，如免疫激动剂(TLRs)、免疫抑制药、M2细胞消除药、细胞周期抑制剂和蛋白酶抑制剂等。
ADCT-301是由ADC therapeutics开发的用于消除肿瘤Treg的ADC药物。ADCT-301与龙查司昔单抗(ADCT-402，靶向CD19)相比，仅改变抗体部分，旨在提高肿瘤中Teff:Treg的比例，增强肿瘤的免疫杀伤效果。ADCT-301已经进入临床二期研究。难治性霍奇金淋巴瘤患者(接受过brentuximab vedotin、检查点抑制剂或干细胞移植)的初步临床数据显示了强大的肿瘤治疗效果，ORR达到86.5%(CP:48.6%)。
似乎ADC中连接位点的改变并不常见。虽然临床使用前TRODELVY和SGN-CD30C携带的毒素不是同一类药物，但属于同一类，也可以说是一类药物的结构修饰产物。这似乎映射了两个可行的思路：1)链接站点的改变；2)毒素分子的修饰。因此，针对小分子的研究策略可以完美呈现，不需要要求毒素本身携带可以用接头连接的位点或基团。
二聚体
毒素二聚体的形成是偶然还是策略？除了ADCT-301和ADCT-402，SC-006也采用了类似的策略。
虽然不是严格意义上的二聚体，但这个策略给了我们很多启示。以前的临床研究表明，SC-006在非人灵长类动物中的毒性与含有PBD缀合物的ADC的总脱靶毒性一致，并且毒性没有明显增加。此外，PBD诱导的免疫原性细胞死亡和PD-1抑制剂之间可能存在协同效应。遗憾的是，SC-006在临床上没有抗肿瘤活性。
总结
ADC作为一种抗癌疗法，在提升治疗指数、提高安全性和耐受性、舒适治疗体验方面有着巨大的潜力。不同作用机制的靶点选择、抗体优化、接头、毒荷选择也在逐步完善；同时，随着免疫治疗的发展，ADC联合治疗的选择越来越广泛。相信随着ADC技术的进步，产品会不断迭代，“下一代”ADC势必会越来越多地进入临床前和临床阶段。期待ADC药物的春天全面到来，为我们呈现一个百花齐放、百家争鸣的局面，一定会给患者带来更好的治疗。
