在药物研发中，目前广泛采用的是靶向策略。但由于基因和环境的影响，90%的药物只对40%的患者有效，即50%-70%的患者不仅没有从药物治疗中获益，还承担了药物带来的副作用。很多药物因为对人体的巨大副作用而研发失败，候选药物的毒性是药物研发成功的重要因素。而且药物R&D具有高投入、长周期、高风险的特点，全球新药研发成功率呈明显下降趋势。因此，缩短研发周期，综合评价候选药物的毒性，是药物研发要解决的问题。传统的药物药理学和毒理学评价方法有时难以发现某些药物的潜在毒性。因此，一种高效的候选药物毒性评价方法对药物研发具有重要意义。
1、代谢组学介绍
代谢组学就是这样一种潜在的毒性评估方法。代谢组学是20世纪90年代中期发展起来的一门学科，是在物体受到扰动后(基因或环境发生改变后)改变研究生代谢产物(内源性代谢产物)的种类和数量的科学。它是继基因组学和蛋白质组学之后的一项新的组学技术，是系统生物学研究不可缺少的基础学科之一。代谢组学通过揭示整体代谢在内外因素影响下的变化轨迹，揭示病理生理过程中的一系列生物事件。可以对生物体内的小分子代谢物进行动态的定性和定量分析，找出代谢物的变化与生物生理生化变化的相对关系，找出药物代谢物和药物作用引起的生物代谢变化，从而获得药物代谢和药理毒理方面的信息。
代谢组学研究一般包括样品收集和制备、代谢组学数据收集、数据分析、标志物识别和途径分析。
样品收集是代谢组学的初始步骤，也是最重要的步骤之一。根据研究对象和分析方法的不同，采用的提取和预处理方法也不同。常用的方法有溶剂萃取、固相萃取、亲和层析等。
代谢组学常用的分析技术有核磁共振(NMR)和液相色谱-质谱(LC-MS)。它们既相互独立，又相互补充。核磁共振的优点是无损伤、分析无偏、重现性好。样品处理简单，具有高通量和样品消耗少的特点。同时，核磁共振波谱含有丰富的结构信息，是其他分析技术无法比拟的。其信号强度与样品中的磁核成正比，因此适合作为定量分析的工具。核磁共振的缺点是灵敏度低，因为核磁共振能级分裂较小；对于复杂体系，1D核磁共振的分辨率有限，峰重叠严重。或者nD核磁共振实验通常需要很长时间。质谱具有很高的灵敏度和特异性，可以实现复杂体系中化合物的同时快速分析和鉴定。质谱的缺点是电离度容易受到化合物性质、基体效应等多种因素的影响。
代谢组学获得的数据是复杂的、多维的，需要充分利用化学计量学来挖掘其中的信息。数据获取后，一般要进行预处理，包括归一化、数据转换、中心化、标准化等步骤。只有经过预处理，数据才能得到简化和降维，才能建立可靠的数据模型。应用于代谢组学数据分析的模式识别方法主要包括非监督学习方法和监督学习方法。无监督学习方法主要包括主成分分析、非线性映射和聚类分析。监督学习方法主要基于偏最小二乘法(PLS)、改进的神经网络、最小二乘-判别分析(PLS-DA)和正交最小二乘法(OPLS)，其中PCA和PLS-DA是代谢组学中常用的模式识别方法。
根据数据分析结果，利用生化数据库确定代谢产物的结构
临床前安全性评价的目的是检测新药对人体的副作用程度，为药物安全和合理用药提供依据。用新技术、新方法开展毒理学实验研究是今后的重要发展趋势。代谢组学作为一项重要的技术，已经应用于候选药物的毒性评价，许多生化、药理学和毒理学问题都可以用新的代谢组学方法来解释。尼科尔森在英国帝国理工学院的研究团队，利用基于核磁共振的代谢组学技术，与制药公司合作，在药物安全性评价方面做了大量工作。
在新药发现和开发领域，药物靶点发现非常重要，通过高通量筛选可以发现新的生物活性物质。而新药的作用最终是在整个动物药理学和疾病模型中得到证实，从而使具有生物活性的化合物转化为候选化合物，进入开发研究阶段。代谢组学作为一种系统的方法，可以在这些领域发挥巨大的作用。代谢组学研究可以区分不同动物模型的代谢状态，发现人类疾病的代谢差异，找到更适合研究人类疾病的动物模型。
2、代谢组学在药物研究中的作用
随着分析仪器的发展和实验方法的改进，代谢组学在药物研发和临床诊断中的重要性越来越明显。
参考资料：
Fan，T. W. M .Lorkiewicz，K. Sellers，H. N. B. Moseley，R. M. Higashi和A. N. Lane(2012年)。稳定同位素解析代谢组学及其在药物开发中的应用。药理学治疗学133(3):366-391。
夸恩萨和卡里卡里(2016年)。代谢组学在改善非洲传统医学研究中的潜在作用。植物化学快报17:270-277。
Quinn，R. A .L.-F. Nothias，O. Vining，M. Meehan，E. Esquenazi和P. C. Dorrestein的《分子网络作为药物发现、药物代谢和精确药物策略》。药理学趋势。