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今天吉利德科学宣布其NASH在研药物、ASK1抑制剂selonsertib（GS4997）在第二个三期临床错过一级终点（NASH无恶化至少改善一级纤维化），用药48周未能击败安慰剂。这个叫做STELLAR-3的试验招募802位F3阶段NASH患者，比较两个剂量的selonsertib和安慰剂对纤维化的影响。结果用药48周18毫克组有9.3%、6毫克组有12.1%、安慰剂组有13.2%患者至少改善一级纤维化，虽然用药组数字上不敌安慰剂但未达到统计限制、但肯定没有击败安慰剂。因投资者普遍看衰这个试验，今天吉利德股票反而有小幅上扬，估计因为受此重创吉利德不会在这个产品上继续烧钱了。
药源解析
但现在selonsertib还有一个与FXR激动剂cilofexor、ACC2抑制剂firsocostat的三药组合疗法在二期临床中，这个叫做ATALS的试验今年年底将出结果。两周前在国际肝病年会上公布的cilofexor/firsocosta的组合二期临床效果一般，加上这个selonsertib效果不大可能有太大改善。事实上Selonsertib在二期临床发现能轻微增加肝脂肪水平，所以还可能会帮倒忙。此前selonsertib在更严重患者（F4阶段）的STELLAR-4三期临床试验已经失败，造就了第一个失败NASH三期临床试验。
ASK1全名为细胞凋亡信号调节激酶，可以激活JNK、P38等关键调节蛋白诱发炎症和纤维化。虽然临床前模型中能抑制p38、JNK通路活性、改善组织纤维化，但在二期临床中表现欠佳，在肾纤维化、肺动脉高血压试验中彻底失败。改善纤维化是个比较大的技术障碍，所以奥贝胆酸（OCA，商品名Ocaliva）尽管副作用不小但能比安慰剂翻倍改善一级纤维化患者比例是个重要进步。吉利德在NASH的布局非常全面，除了上面提到的这三个机理去年年底从Scholar Rock买了三个TGFbeta就是个前车之鉴。