自20世纪90年代初首个科学突破性抗偏头痛药物舒马普坦问世以来，曲坦类药物一直引领和推动着全球抗偏头痛药物市场的增长。2005年，抗偏头痛药物的全球市场达到35亿美元。近年来，由于没有突破性的抗偏头痛药物问世，且已获批上市的7种曲坦类药物相继遭遇专利悬崖，全球抗偏头痛药物市场呈下滑趋势。2015年统计的偏头痛品牌药物中，没有一种药物销售额超过十亿美元。因此，迫切期待新的抗偏头痛龙头品种的出现，重现辉煌。
此外，抗偏头痛药物的病理机制尚未完全阐明，因此目前还没有能彻底治愈偏头痛的药物。镇静剂是唯一为偏头痛开发的药物，但它不能用于间歇期的预防性治疗，仍有未满足的临床需求。
基于目前对偏头痛病理机制的认识和已上市的药物，我们应该采取哪些新的要求来面对抗偏头痛药物的发展？值得我们深入思考。好在2018年2月，FDA发布了急性偏头痛新药研发指南《Migraine: Developing Drugs for Acute Treatment》，供我们参考。作者根据原文对《指南》的内容进行了梳理，以便读者理解《指南》的精髓。
指南介绍
1. 指南说明
该指南旨在帮助申请人开发治疗急性偏头痛的处方药，但不适用于OCT药物。
本指南不包括降低偏头痛发作频率的药物开发，该指南将在未来单独出版。
本指南提出了FDA支持治疗急性偏头痛处方药审批的总体发展规划和目前的临床试验设计思路。
2. 偏头痛特点
偏头痛是一种慢性神经血管疾病，以反复发作的中、重度头痛为特征，常伴有恶心、对光和/或声音敏感等症状。偏头痛通常是搏动性的、单侧的，体力活动会加重。在成人中，偏头痛发作通常持续4至72小时。
3. 偏头痛的诊断和分类
国际头痛协会(IHS)指出，偏头痛应在至少5次发作时结合相关特征和症状进行诊断。
偏头痛主要有两种亚型：无先兆偏头痛(普通偏头痛)和有先兆偏头痛(经典偏头痛)。先兆偏头痛的特征是典型的局部神经症状，或有时伴有头痛。这些局部神经症状在没有先兆的偏头痛中是不存在的。一些患者可能同时患有两种亚型的偏头痛。
治疗偏头痛的药物包括治疗急性偏头痛发作的药物(治疗急性偏头痛)和降低偏头痛发作频率的药物(预防性治疗)。该指南仅涉及治疗急性偏头痛发作的药物的开发。
4. 开发计划
(1)受试者
I期临床试验可以招募健康的成年志愿者或偏头痛患者。但值得注意的是，由于偏头痛患者以女性为主，因此在发展早期(即II期临床试验开始时)招募正在采取有效避孕措施的育龄女性也很重要。
因为偏头痛的高峰期是青春期，而幼儿的发病率并不少见，FDA要求对儿童进行儿科药物研究。由于申请人需要在II期临床试验会议结束后60天内提交儿科研究计划，因此鼓励申请人在开发早期就开始讨论儿科临床开发计划。
(2)有效性考虑
通常，至少需要两个充分且控制良好的测试来支持新分子实体的批准。
对于已批准的治疗急性偏头痛的药物，可以使用单独的良好对照试验来支持新的治疗亚组(例如，用于儿科人群)和新的给药途径的批准。(详见行业指南《Providing Clinical Evidence ofEffectiveness for Human Drug and Biological Products》)。
(3)安全注意事项
急性偏头痛可以长期间断治疗。因此，批准用于治疗急性偏头痛的试验药物所需的安全性数据应与慢性药物的要求一致，包括至少一项长期安全性试验，在此期间，患者可以使用试验药物治疗所有急性偏头痛发作。
由于三期临床试验通常在门诊进行，一期和二期临床试验在严格的医疗监督下进行，这是受试药物获得生命体征和实验室数据的最佳机会。这些测试应包括生命体征、血液学、血清化学、尿液分析和12导联心电图。对于受试药物和主要代谢物，应在预期的Cmax附近评估生命体征和心电图。在大多数短期II期和III期门诊试验中，应进行基线和治疗后生命体征和实验室评估。考虑到非临床研究的结果以及受试药物和其他药物的早期人体给药经验，应在适当的时间间隔获得III期临床试验的长期安全性数据。
新的分子实体应遵循ICH行业指南中的安全建议《E1A The Extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety: For DrugsIntended for Long-Term Treatment of Non-Life-Threatening Conditions》。为了纳入长期安全性数据库，成年患者平均每月至少应接受两次偏头痛治疗。安全经验应基于相关剂量和给药频率。
如果药物具有潜在的不良血管效应，可能需要额外的非临床研究(例如，评估冠状动脉血管收缩的体外研究)和对危险人群(例如，已知患有冠状动脉疾病的患者)的安全性研究。建议在开发计划的前期咨询相关部门。
(4)其他考虑因素
儿科研究
偏头痛是儿童中比较常见的疾病。有理由相信成人和儿科人群的偏头痛是完全不同的，不能认为对成人有效的药物对儿童也有效。因此，需要在儿科人群中进行研究。
偏头痛在6岁以下的儿童中很少见，所以对这个年龄组的研究通常是豁免的。儿科研究应该旨在评估6至17岁的患者。因为疾病的特征会随着青春期而改变，儿科研究应该包括足够数量的患者，以描述药物在整个儿科年龄范围内的安全性和有效性。
偏头痛的诊断应以IHS标准为基础。建议申请人参考根据2017年FDA重新授权法案修订的儿科研究平等法案，以审查提交的初始儿科研究计划。
在临床疗效试验开始前，应评估药物在儿科人群中的药代动力学特征，并与成人进行比较。这有助于为儿科疗效和安全性研究选择正确的剂量。还要根据需要考虑适合相应年龄段的制剂设计。
申请人可以考虑以下两种儿科有效性研究方案：
(1)分别对12-17岁的儿科患者和6-11岁的儿科患者进行有效性研究(每组患者均可显示有效性)。
(2)要对6至17岁的患者进行单独的有效性研究，应招募足够数量的6至11岁和12至17岁的患者亚组，以充分评估每个亚组中药物的有效性(和安全性),但无需在每个亚组中实现统计学显著差异。
由于儿童偏头痛研究中安慰剂的应答率较高，应考虑浓缩策略以增加证明药物效果的机会。在一些儿科临床试验中，一个成功的方法是，在偏头痛发作期间，首先给所有患者服用单盲安慰剂，然后将30分钟后疼痛才缓解的患者随机分配到试验药物或安慰剂组。
服用试验药物2小时后疼痛缓解的患者比例应作为主要终点。儿科研究不需要评估疼痛和其他症状(即常见的主要终点)。偏头痛相关症状的评估应作为次要终点。还应评估上述成人临床试验的其他次要终点，并再次控制I型错误率。
应进行为期一年的儿科长期安全性研究。一般来说，如果该药物已被批准用于成人，儿科安全性数据库应包括至少200名患者在6个月内每月治疗偏头痛发作的数据；75名患者的数据，这些患者在1年内每月至少治疗一次偏头痛发作。
这项研究应评估治疗对生长、认知和内分泌发育的影响。在长期儿科安全性研究之前，应研究单一物种(通常为大鼠)的幼年动物毒理学。
标签注意事项
在过去的二十年里，FDA已经批准了几种治疗急性偏头痛的新药，并在美国上市销售。其中大多数是选择性5-HT1B/1D受体激动剂，即曲坦类。
曲坦类药物的主要安全性问题是它们能够引起冠状动脉或外周动脉狭窄，这可能导致严重的心脏或外周血管不良事件。因此，FDA对曲坦类药物采用了一些标准或分类标签。未来具有类似药理活性的研究药物将受到此类标签的限制，除非能证明该药物没有血管收缩作用。此外，具有潜在血管收缩作用的其他药物类别的新药也可能获得类似的标签。
最新批准的药品标签应是具有相似作用机制或相似安全性问题(如冠状血管收缩)的新药的标签依据或模板。通常，即使本指南中没有描述，关于安全用药的其他信息也应该包含在适当的标签章节中。
以下标签部分的建议适用于所有用于治疗偏头痛的新药。
适应症和用法：本节应简短，应说明药物适用于治疗有或无先兆的急性偏头痛。
用法：本部分应包括以下信息：1)治疗同一急性偏头痛发作的两次给药之间的最小时间间隔(即服药后2小时内偏头痛发作未缓解，或短暂好转后复发)。只有当上市申请中含有支持再次给药安全性和有效性的信息时，才有必要在标签中描述再次给药的相关信息。2)30天安全治疗周期中急性偏头痛发作的平均次数(基于长期安全性试验获得的数据)。
以及警示和注意事项，这部分应该包括头痛药的滥用，具体描述如下：1)滥用头痛药。滥用急性偏头痛药物(例如，麦角胺、曲坦类药物、阿片类药物或每月使用10天或以上的药物组合)可能会导致头痛恶化(即药物滥用头痛)。头痛药物的滥用可能表现为每日头痛或类似偏头痛的偏头痛发作频率显著增加。2)患者可能需要进行戒断，包括滥用药物的戒断和戒断症状的治疗(通常包括一过性头痛的加重)。
临床研究。这一部分应该描述从有效性测试中获得的有效性证据。本节应包括通过Kaplan-Meier生存分析方法获得的图表，以显示使用初始剂量后2小时内出现初始头痛反应的估计概率。类似设计的对照试验的有效性数据可用于生成这些图表。应显示剂量反应数据，如果有的话。还应包括对药物剂量-反应关系的简要描述，以及对重要亚组(如性别、年龄和种族)有效性的简要描述。
参考
1.工业指南-偏头痛：急性治疗药物的开发。2018.2
2.雷诺岛。偏头痛药物的全球销量下降，预计国内市场将继续增长。医药经济新闻。2017年7月10日/F02版
