CAR-T疗法是细胞和基因疗法(CGT)的典型代表，也是目前最成熟的细胞疗法。在淋巴瘤和多发性骨髓瘤的治疗中显示出惊人的疗效。截至3月底，全球已上市或BLA(生物制剂许可申请)的CAR-T药物共有7种(Yescarta和易凯达算一种)，但CAR-T疗法只是CGT的一种。笔者将为您梳理可能引导下一代治疗技术的CGT。
CGT是通过基因治疗载体将外源治疗基因导入细胞，然后通过外源基因的转录和翻译，改变细胞原有的基因表达，从而治疗疾病的方法。主要分为细胞治疗和基因治疗。CGT产品的主要形式包括基因治疗载体、溶瘤病毒产品和细胞产品(如CAR-T和NK细胞)。细胞治疗主要涉及体外治疗，即在体外对患者的细胞进行改造，然后回输到患者体内，从而达到治疗效果。典型代表就是CAR-T疗法。
图1细胞治疗过程
基因治疗主要涉及体内治疗。将外源基因导入患者体内的靶细胞，然后在基因水平上调控蛋白质的表达，从而达到治疗疾病的目的。在体内治疗中，功能基因通过非病毒或病毒载体转移到宿主细胞中。常用的非病毒载体包括聚合物胶束、脂质颗粒、质粒等。常用的病毒载体包括腺病毒、AAV、逆转录病毒、慢病毒等。
图2体内和体外基因治疗过程
CGT的发展与分子生物学、基因组学等基础科学的发展密切相关。可以追溯到1953年DNA双螺旋结构的提出和1972年首次提出基因治疗的概念，随后CGT产业不断发展。2003年，世界首个基因治疗药物重组人p53腺病毒注射液(现已重生)在中国获批，多个CGT产品相继获批。目前，FDA除了批准6种CAR-T药物外，还批准了2种病毒载体疗法(Zolgenmsa和Luxturna)和1种溶瘤病毒疗法(Imlygic)。中国也批准了两种CAR-T药物。
表1全球市场或BLA阶段的CGT药物
02 在研管线丰富，未来CGT市场可期
图3研究中的CGT管道数量(左图)和世界各国各处理区研究中的CGT管道比例(右图)。
受益于技术、政策和资金优势，与CGT相关的研发如火如荼。全世界大约有1300个细胞和基因治疗项目处于临床阶段。按地区来看，美国是CGT管道数量最多的国家，有600多条，其次是中国，累计有300多条。治疗种类繁多，以癌症为主，占60%以上。从临床分期来看，全球39.5%的临床病例处于I期，28%处于I-II期，25%处于II-III期，6%处于III期。从临床管道的角度来看，大多数CGT项目仍处于早期临床阶段。随着临床流水线的推进，CGT产品可能会呈现加速上市的趋势。
表2中国目前处于临床3期研究的CGT管道
自2017年获得批准以来，Yescarta和Kymriah的销量一直在稳步上升。2020年，两种产品的销售额分别达到5.63亿美元和4.74亿美元。2017年至2020年年均复合增长率分别为332%和329%。高速放量使得更多CGT产品具备未来成为重磅药物的潜力，也有望带动CGT研发的“掘金热”。
2021年可谓是中国CAR-T细胞治疗的元年。去年6月，复星凯特的CAR-T产品阿奎林塞注射液(易凯达)获批，9月，明珠诺的CAR-T产品蓖麻塞注射液(贝诺达)获批。这两种药物的上市，为国内晚期血液肿瘤患者提供了一种全新的治疗手段。
易凯达是一种自身免疫细胞注射剂，由携带CD19 CAR基因的逆转录病毒载体修饰的自靶向人CD19嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)制备而成。这是中国第一个批准的CAR-T药物。是复星凯特从Kite(吉利德科学的子公司，全球首个获准用于治疗非霍奇金淋巴瘤的CAR-T产品)引进Yescarta后，在中国进行技术转让并授权在中国本地生产的靶向性人CD19 auto-CAR-T细胞治疗产品。易凯达的批准是基于复星凯特在中国进行的单臂、开放、多中心桥接临床试验结果，其有效性和安全性已在中国难治性浸润性弥漫大B细胞淋巴瘤患者中得到验证。
贝诺达是中国第二个获批的CAR-T产品，是中国第一个获批的1类CAR-T产品，也是全球第六个获批的CAR-T产品。吉仑赛注射液是由Juno公司JCAR017自主研发的CAR-T产品。2022年4月3日，CDE授予Benodar一种治疗套细胞淋巴瘤的突破性药物。
03 CGT治疗行业政策
2021年6月，复星凯特的安捷伦注射液首次获批，成为国内首个上市的CAR-T产品。在此之前，CGT疗法曾因其安全性受到质疑而一度受挫。但从国家政策来看，经过十几年的鼓励和规范的政策引导，我国CGT治疗领域经历了三个发展阶段，目前已经进入规范发展阶段。我们来梳理一下这三个阶段。
自由发展阶段（1993-2015年）
2009年卫生部颁布《允许临床应用的第三类医疗技术目录》，将自身免疫细胞(T细胞、NK细胞)的治疗技术归入第三类医疗技术。
2015年《干细胞临床研究管理办法（试行）》提出干细胞治疗临床研究的应用要求和规范，干细胞治疗相关技术不再按第三类医疗技术管理。同年，国务院取消了第三类医疗技术临床应用准入的非行政许可审批，简政放权，医疗技术行政管理由审批制向备案制转变，减少了各种繁杂审批手续带来的时间和精力成本。
调整阶段（2016年）
2016年4月的“魏则西事件”敲响了CGT治疗安全的警钟。国家卫生计生委立即暂停所有未经批准的三类医疗技术的临床应用，明确要求所有免疫治疗技术只能用于临床研究。
《“十三五”国家科技创新规划》 2016年提出发展先进高效的生物技术，开展重大疫苗、抗体研制、免疫治疗、基因治疗、细胞治疗、干细胞与再生医学、人类微生物组分析与调控等关键技术研究。
规范化发展阶段（2016年-至今）
2017年，国家美国食品药品监督管理局颁布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》，提出了细胞治疗产品在药物研究、非临床研究和临床研究中安全性、有效性和质量可控的通用技术要求。
2019年，CDE对《基因治疗产品和免疫细胞治疗产品的药学研究与评价技术指导原则》征求意见，对基因治疗和免疫细胞治疗产品的药学研究和生产工艺进行指导。
《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》在2021年对细胞免疫治疗产品的探索性临床试验和验证性临床试验的技术问题提出了意见和建议，规范了产品安全性和有效性的评价方法。
04 总结
总之，CGT疗法是继小分子、大分子之后的又一重磅药物，具有疗效持久、靶点多、覆盖难治性疾病的优势。同时，CGT技术以基因治疗载体为核心，技术开发和控制难度大，与基因等基础研究联系紧密。103010提出重点科技前沿领域攻关，基因与生物技术、基因组学研究与应用、遗传细胞与遗传育种、合成生物学、生物制药等技术创新、疫苗研发、体外诊断、抗体药物等。CGT相关领域在中国有很好的发展前景。