血友病（Hemophilia）是一种遗传性出血性疾病。患者不能产生足够的凝血酶以保障有效凝血，从而导致肌肉和主要脏器的反复出血。
血友病主要有两种类型：A型血友病，由于凝血因子VIII不足而引起；B型血友病，由于凝血因子IX不足而引起。其他类型包括C型血友病，由于因子XI不足而引起。A型血友病的发病率大约是每5000-10000人中1人患病，而B型血友病大约每40000人中有1人患病。由于A/B型血友病都是X-染色体隐性遗传，因此患者主要是男性。C型血友病在男女两性中发病率相同，大部分发生在德系犹太人身上。
大约有43%的A型血友病患者属于严重类型，他们常常自发流血，并流入肌肉或关节。目前，对于这些患者的标准治疗方法是每周三次输注因子VIII的预防性治疗。预防性或'按需'的凝血因子输入可以暂时恢复凝血能力。但是，血友病患者有产生中和抗体或替代因子'抑制剂'的风险，该风险影响约三分之一的A型血友病患者和部分B型血友病患者，对于产生了替代因子抑制剂的患者，其因出血时间而住院的几率翻倍。这些患者群体急需一款新的疗法来改变现状。目前正在研究基因疗法，有望将严重血友病的严重程度减轻至轻度或中度水平。
本文盘点了2018年3月最新的血友病临床研发管线。我们统计了在ClinicalTrials.gov上注册的临床1期，2期和3期的血友病药物临床试验数据。纳入统计范围的包括正在招募、招募完成和已发布招募通知的试验，没有包括已经完成、终止、未知、撤回和暂停的试验。
血友病临床阶段新药管线盘点
截止2018年2月28日，血友病领域共有71项新药临床试验研究，临床后期研究占主导地位。其中包括：处于1期的有20项试验，包括10个小分子药和10个生物药；处于2期的有10项试验，包括5个小分子药和5个生物药；处于3期的有41项试验，包括22个小分子药和19个生物药（注：有些药物可能同时进行多个试验）。
血友病新药的临床试验研究集中在美国和亚洲。按照临床试验的研究机构所在地统计，前5位的国家或地区是：美国有50项试验，英国31项，西班牙28项，意大利27项，法国25项（注：可能有多中心临床试验）。
开展血友病新药临床试验研究数量最多的前5大公司/研究机构分别是：诺和诺德11项试验，Baxalta（Shire）7项试验，罗氏7项，拜耳6项，Octapharma 5项。
2018年度新增血友病新药临床试验
2018年，新增5项血友病的新药临床试验。1项1期试验招募6名受试者，1项2期试验招募12名受试者，3项3期试验平均招募71名受试者。
▲2018年新增的血友病新药临床研究
值得注意的是，2项的血友病基因疗法进入了3期临床，分别是BioMarin的valoctocogene roxaparvovec，以及Alnylam的RNAi疗法Fitusiran。拜耳的BAY1093884是一款针对组织因子通路抑制剂（TFPI）的完全人源化单克隆抗体，具有全新的药物作用机制，也进入了1期临床。其中一款因子VIIa在研新药具有预防性皮下注射给药的优势，目前正在2期临床。
下面是本年度新增的血友病临床试验和在研新药介绍。
新药名称：Valoctocogene Roxaparvovec
适应症：A型血友病
药物机理：基因疗法
研究机构：BioMarin Pharmaceutical
临床阶段：3期
BioMarin的valoctocogene roxaparvovec是一种使用AAV因子VIII载体的基因治疗产品。在动物模型中，它能将因子VIII的浓度恢复到与正常人类相当的水平。该药物曾获得FDA授予的突破性疗法认定，以及欧洲药品管理局（EMA）颁发的PRIME认定。
Roxaparvovec是AAV载体的基因疗法，它含有正确的基因来制造因子VIII，使患者自身的因子VIII功能恢复正常。
这是一项3期研究，评估基因疗法roxaparvovec用来治疗重度A型血友病患者，4E13 vg/kg剂量的安全性和有效性。这项研究的目的是：了解肝细胞是否能够在给药后使凝血因子Ⅷ功能正常；给药后患者注射多少凝血因子VIII浓缩液以及出血事件的影响；观察人体是否以及如何对研究药物产生反应——例如，肝细胞是否会发炎，或者身体是否会产生抗体（免疫系统能够保护自己免受细菌和病毒等物质的伤害）或新的因子VIII基因。
试验计划招募40名受试者，预期的研究开始日期是2018年3月14日，预计的主要完成日期是2022年12月1日。
新药名称：Fitusiran
适应症：A/B型血友病
药物机理：RNAi疗法
临床阶段：3期
Fitusiran是Alnylam的主要产品之一，这是一款在研靶向抗凝血酶的RNAi疗法，每月一次皮下注射给药，用于治疗A型和B型血友病。该方法旨在降低抗凝血酶水平，从而使体内有足够的凝血酶来止血并防止出血。在2017年的一项临床研究中，因为一名A型血友病患者在接受fitusiran治疗后死亡，fitusiran治疗血友病的临床试验曾一度被FDA叫停。2017年12月，美国FDA批准重启fitusiran针对血友病的临床研究，包括2期开放标签扩展研究和3期研究计划ATLAS。
本年度fitusiran新增了两项3期临床研究。ATLAS-INH研究招募对因子VIII或IX具有抗性的A/B型血友病患者，ATLAS-A/B招募对因子VIII或IX没有抗性的A/B型血友病患者。两项临床研究都将评估fitusiran治疗疗效和安全性，与常规药物治疗为对照的出血频率。ATLAS-INH试验计划招募54名受试者，预期的研究开始日期是2018年4月，预计的主要完成日期是2019年6月。ATLAS-A/B试验计划招募120名受试者，预期的研究开始日期是2018年4月，预计的主要完成日期是2019年11月。
新药名称：Marzeptacog Alfa
适应症：A/B型血友病
药物机理：因子VIIa
研究机构：Catalyst Biosciences
临床阶段：2期
Marzeptacog alfa（已激活）是一种有效的新一代因子VIIa，用于对血友病患者进行有效，长期的预防性抑制剂预防。它旨在将更高的凝血活性和更长的活性结合在出血部位，从而提高疗效。Marzeptacog alfa的潜力是有望用于皮下预防性治疗。美国FDA已经授予marzeptacog alfa孤儿药资格，用于治疗A型和B型血友病。
2018年新登记的皮下功效试验是一个开放标签，剂量递增研究，评估每日皮下注射Marzeptacog Alfa预防成人A型或B型血友病患者出血的疗效和安全性。主要的终点是减少年出血率，以每个人的历史年度出血率将作为对照，这项试验将在全球大约10个临床试验地点招收12名患有严重A或B型血友病的成年男性受试者，在入组前6个月期间有频繁出血事件的病史，根据个体的出血和治疗记录，通过静脉和皮下注射给药。预期的研究开始日期是2017年12月18日，预计的主要完成日期是2018年6月。
新药名称：BAY1093884
适应症：严重血友病
药物机理：组织因子通路抑制剂（TFPI）单抗
研究机构：Bayer
临床阶段：1期
BAY1093884是一款针对组织因子通路抑制剂（TFPI）的完全人源化单克隆抗体，可作为血友病患者使用或不使用抑制剂的旁路剂。它能恢复凝血酶的不足，形成稳定的血块，并有效地阻止体内出血。
这项研究的主要目的是评估BAY1093884治疗重度血友病患者的药代动力学，次要目标是药效学。试验计划招募6名受试者，预期的研究开始日期是2018年4月17日，预计的主要完成日期是2018年8月15日。
参考资料：
[1] ClinicalTrials.gov
[2] 公司官网
[3] 绿灯放行！血友病RNAi疗法重启临床试验
[4] 血友病基因疗法获美国FDA突破性疗法认定
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