目前已批准上市的PARP抑制剂有四种，分别是阿斯利康的Olaparib、美国Clovis Cancer公司的Rucaparib、Tesaro公司的Niraparib和辉瑞公司的Talazoparib。目前批准的适应症主要是卵巢癌和乳腺癌，但公司一直在探索其在新领域的治疗效果，预计将开发出新的。目前，上述四家公司分享PARP抑制剂市场，但谁有优势？下面笔者慢慢给大家分析。
PARR抑制剂的发现及其作用机制
PARP，即聚(ADP-核糖基)聚合酶，在DNA损伤断裂时会被激活，从而识别并结合到DNA的断裂位置，并进一步激活和催化受体蛋白的聚(ADP-核糖基化)，参与DNA的修复过程。发现PARP不是正常细胞的唯一修复者，BRCA基因产生的蛋白质也具有修复功能。正常细胞有这种双重保险机制。如果BCRA正常，PARP抑制剂仍然不能阻止癌细胞的修复，但如果BCRA不能正常工作，PARP抑制剂只能杀死癌细胞，而不能杀死正常细胞。
PARP抑制剂BRCA基因突变就是我们所说的‘合成死亡’。简单来说，当两个不同的基因或蛋白质同时发生变化时，就会导致细胞死亡。但如果这两个基因/蛋白中只有一个异常，并不会导致细胞死亡。此后，PARP抑制剂应运而生，成为新的靶向癌症治疗药物。
已获批PARP抑制剂及最新研究进展
利用合成致死原理，用PARP抑制剂治疗的动物可以成功收缩实体瘤细胞，这为难治性肿瘤的治疗带来了希望。到目前为止，FDA已经批准了四种PARP抑制剂，分别是Olapari、Lu Cappagli、NiRapali和Tarazopari。有关详细信息，请参见下表：
Olapali是美国FDA批准的第一个PARP抑制剂，商品名为Lynparza。它于2014年12月上市，用于成人铂敏感复发性BRCA突变卵巢癌的维持治疗。也是第一个针对BRCA突变铂敏感复发性卵巢癌的PARP抑制剂，同年被EMA批准为成人卵巢癌患者维持治疗的单一药物。目前其适应症已扩展至乳腺癌、输卵管癌、胰腺癌等，临床地位进一步提高。更值得庆祝的是，奥拉帕里于2018年8月获得NMPA批准用于卵巢癌的治疗，成为国内唯一获批的小分子靶向PARP抑制剂。但是它的价格太贵了，受益的人还是很少。最近，Olapari在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)男性患者的3期临床试验discourse中也取得了积极的结果。
美国批准的第二个PARA抑制剂Lucapride，最初由辉瑞研发，但赛诺菲第一个PARP抑制剂III期研究失败后，辉瑞将Lucapride转让给美国Clovis公司(默沙东授权NiRapali给Tesaro)。2016年12月，美国FDA加速批准其以商品名Rubraca上市，这也挽救了摇摆不定的克洛维斯生物医药公司。
尼拉帕利于2017年3月获得FDA批准，用于复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者的维持治疗。它的商品名是Zejula。这是美国FDA批准的第一个PARP抑制剂，可用于治疗，无需BRCA突变或其他生物标志物检测。同年11月，EMA批准其用于含铂化疗完全或部分缓解的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的维持治疗。2016年，再鼎医药与TESARO达成战略合作协议，获得尼拉帕力在中国市场的独家R&D和销售权。2018年在香港获批用于铂类化疗完全缓解(CR)或部分缓解(PR)的铂类敏感复发性高级别浆液性上皮性卵巢癌患者的治疗。目前在内地尚未批准适应症，但再定医药正在研究将尼拉帕里应用于非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胃癌、卵巢癌等肿瘤物种(R&D代号为ZL-2306)。其中，ZL-2306维持治疗卵巢癌和小细胞肺癌的研究在国内已进展到临床3期，另有4项研究进展到临床2期。
辉瑞公司研发的他唑巴坦具有双重作用机制，既能阻断PARP酶的活性，又能使PARP酶与DNA损伤位点结合。2018年10月被FDA批准用于乳腺癌。目前有三个关于其治疗卵巢癌的临床研究，其中两个I期和II期临床研究仍在进行中。已完成的I研究的结果显示，他拉唑帕尼在gBRAC突变的卵巢癌患者的后线治疗中的ORR为42%。
四分天下，哪家更强
这四种已经批准上市的PARP抑制剂结构相似，都有一个烟酰胺部分，与NAD竞争结合PARP。现在还很难从分子结构上确定哪种更强，也没有头头是道的临床试验。而且不同临床组的患者也不一样，所以直接很难。但至于谁的潜力最大，还是要以临床结果为导向。从目前批准的适应症和可获得的数据来看，奥拉帕里不仅更安全，而且具有先发优势。2017年PARP抑制剂全球销售额达4.62亿美元，其中Olapali占64%的市场份额，而Lu Cappagli和Ni Rapali仅占36%的市场份额。阿斯利康对Olapali寄予厚望，预计其年销售额峰值将超过20亿美元。
目前PARP抑制剂已被批准用于卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌等相关适应症。前列腺癌也有很好的临床效果，肺癌和胃癌的适应症也在研发中。而且越来越多的研究证明PARP抑制剂联合免疫细胞治疗也是一个很有前景的方向。相信在不久的将来，PARP抑制剂的适应症有望扩大到更大的领域，惠及更多患者。而且国内很多企业已经开始布局PARP抑制剂市场，部分已经进入临床试验阶段。相信中国人有望早日用上价廉物美的PARP抑制剂。
参考资料：
[1] FDA批准talazoparib用于gBRCAm HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌。检索时间2018年10月16日。
[2] Pili P G，Tang C，Mills G B，等.癌症中靶向DNA损伤反应的最新策略.
[3]奥拉帕尼用于具有种系BRCA突变的转移性乳腺癌患者。新英格兰医学杂志。2017年6月4日。
原标题：R&D | PARP抑制剂，谁更好？