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Bcl-2抑制剂Venetoclax体内代谢研究与参考

2023-02-02 责任编辑:未填 浏览数:13 天涯医药网

核心提示:曾在(记录PARP的发现和发展,T790M,的3354知识)中提到,相似的药物结构可能为后续新药研发中的药理、药动学和代谢提供一些参考。首先,二甲基环己烯位置酶促氧化代谢产生的代谢产物以及后续的生化转化如连续氧化或硫酸化等在Venetocl。

药物代谢是新药研究中不可或缺的必要环节。通常使用许多技术和方法来跟踪和分析药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄(ADME)。通过对药物代谢的研究,不仅可以从定性、定量和药代动力学方面了解药物在体内的疗效、代谢过程、毒性过程和部位,而且对新药的设计和开发具有重要的指导作用。

2016年,Venetoclax迅速被FDA和欧盟批准用于治疗染色体17p缺失的CML,其作用靶点是Bcl-2。对于其他治疗失败的AML患者,控制率也可达到38%,完全缓解或接近完全缓解率为19%。来自艾伯维和其他研究机构和公司的专业人员使用307型样品氧化器(Packard Instrument Co)作为健康志愿者和一些患者单剂量服用标记Venetoclax后代谢物中标记14C的处理和收集设备。使用液体闪烁计数器进行分析,血液中的样品经相应处理后也用HPLC-MS-radioflow进行检测。跟踪分析药物在体内的吸收、代谢和排泄情况。

结果表明,单剂量总辐射回收率为100%时,吸收的药物含量至少可达65%,毒性主要通过肝脏(CYP 3A4)代谢消除,粪便是消除剂量的主要途径。约33%的剂量及其硝基还原代谢物M30 (13%)通过粪便排泄,而尿液排泄量最少(0.1%)。Venetoclax在人体内的生物转化主要涉及二甲基环己烯基位置的酶促氧化,随后是硫酸化和/或硝基还原。

主要代谢物和模式如下图所示:

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举例说明上述文献中公开的代谢物,并通过正离子高分辨全扫描MS、产物离子扫描(MS /MS)、HPLC(保留时间)和一维NMR与对照品进行比较。M27是主要代谢产物,其靶向或非靶向无相关临床药理活性。

但看到这张图后,我有两个疑问:1。代谢物的数量是随机的还是按照一定规律的;例如根据相应的发现或识别序列。2.如果不是随机编码,中间未公开的代谢物是什么或者原因是什么?是技术性的(比如无法识别)?当然也可能是想象出来的。

先把这些放在一边,看看这篇关于药物代谢的文章和其他公开的Bcl-2抑制剂骨架有什么区别,是否有相关参考价值。曾在(记录PARP的发现和发展,T790M,的3354知识)中提到,相似的药物结构可能为后续新药研发中的药理、药动学和代谢提供一些参考。不知道对不对!看完这篇文章,我不禁想起了上次的Bcl-2/Bcl-xL项目跟踪,虽然对于那篇文章,我最后可能什么都得不到。我们也来做个对比,看看BM-1197的代谢研究,以及后续Bcl-2抑制剂的新化合物设计,能否为我这个外行提供一些参考。虽然对于一个一眼就能看穿整个代谢过程的专家来说,应该不需要这种参考,但我个人认为,代谢物的药理结果不妨再看看。

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首先,二甲基环己烯位置酶促氧化代谢产生的代谢产物以及后续的生化转化如连续氧化或硫酸化等在Venetoclax的用量中占很大比例。虽然本文对各种氧化产物的药理活性讨论不多,但应该很容易验证(很大一部分应该没有药理活性)。那么对于Venetoclax的后续设计,是否应该考虑二甲基环己烯基呢?就像BM-1197的类型等等。

其次,对于BM-1197,是否可以提前考虑M10、M6、M16、M34、M14、M23、M4、M36、M37等类似代谢?当然,在新药研发过程中也会考虑一些代谢产物,比如作为杂质的N原子氧化产物。

总之,我还是认为,对于缺乏“航空大炮”的R&D人员来说,充分考察和分析一类药物或同一靶点药物的详细研究,对其后续研究有很大的参考价值。

参考资料:

一种新型B细胞淋巴瘤-2抑制剂Venetoclax在人体内的代谢和处置及其异常代谢物的表征

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