5月29日，《动脉新医药》获悉，国家医药产品管理局药品审评中心组织起草并发布《真实世界证据支持药物研发的基本考虑（征求意见稿）》。为了鼓励新药的研究和创造，考虑到药物临床研发过程中临床试验不可行或难以实施，使用真实世界的证据来评价药物的有效性和安全性是一种可能的策略和路径。
2019年4月4日，FDA批准了辉瑞基于真实世界数据(RWD，真实世界数据)的一个新适应症：可用于治疗HR，HER2-转移性乳腺癌的男性患者，与芳香酶抑制剂或氟维司群联合使用。
FDA的批准主要基于美国电子健康记录的数据，以及IQVIA保险数据库、癌症大数据公司Flatiron的乳腺癌数据库和辉瑞全球安全数据库中记录的Ibrance上市后现实世界中男性患者的用药数据，而不是临床试验或临床性能评价。一般来说，FDA对药物的批准是基于其开放的三期临床试验。但对于病例少见、疗效显著的药物，也可以单臂试验作为评价依据。即使是生物相似药物的审批，也需要进行严格的等效临床性能评价。这是FDA基于真实数据批准的首个药物适应症。
在《21世纪治愈法案》的推动下，美国FDA在2017-2018年发布了《使用真实世界证据以支持医疗器械监管决策》、《临床研究中使用电子健康档案数据指南》和《真实世界证据计划的框架》文件。
在药物研发过程中，对于一些缺乏有效治疗措施的罕见疾病和危及生命的疾病，常规的临床试验可能难以实施，或者需要很高的时间成本，或者存在伦理问题。因此，近年来，如何利用现实世界的证据来评价药物的有效性和安全性，已成为国内外药物研发的热点问题。
055-79000定位于支持药物R&D，基于上述背景和现有经验，提出基本考虑，旨在明确药物R&D中真实世界研究的相关定义，明确真实世界证据在药物R&D中的地位和适用范围，探索真实世界证据的评价原则，为业界利用真实世界证据支持药物研发提供科学可行的指导
本指南的起草组以药检所和南方医科大学成立的三方学术协调委员会为基础，由学术界、医药行业和监管机构的代表组成，确保了本指南的高效、高质量完成。本指南于2018年11月正式上线。分别于2019年1月12日和3月30日召开研讨会。历时6个月，最终形成这份征求意见稿。全文如下：
真实世界证据支持药物研发的基本考虑
一.导言
1.背景和目的
随机对照试验(RCT)被认为是评价药物有效性的“金标准”，被广泛应用于药物临床试验。RCT严格控制实验的纳入和排除标准等条件，并对分组进行随机化，因此可以最大限度地减少影响因果推断的因素，使研究结论更加确定，形成的证据更加可靠。但RCT也有其局限性：严格的录取标准可能会使实验人群对目标人群的代表性变差；采用的标准干预措施与临床实践不完全一致；有限的样本量和较短的随访时间导致对罕见不良事件的检测不足。这些局限性使得将RCT的研究结论推广到实际临床应用具有挑战性。此外，对于一些缺乏有效治疗措施的罕见疾病和危及生命的重大疾病，常规RCT可能难以实施，或可能需要较高的时间成本，或可能引发伦理问题。因此，如何在药物研发领域使用真实世界证据(RWE)，或者将其作为RCT的辅助证据，来评价药物的有效性和安全性，已经成为世界各国相关监管机构、医药行业和学术界共同关注且极具挑战性的问题。
首先，我们需要从概念上明确真实世界证据的定义和内涵。
其次，作为真实世界证据基础的真实世界数据(RWD)能否充分发挥支持作用，涉及到很多需要讨论的问题，包括数据来源、数据标准、数据质量、数据共享、数据基础设施等。
第三，监管法律法规的真空。目前国际上还没有成熟的法律法规，在没有成熟经验的情况下，如何制定适合我国医药行业实际的指南，需要积极探索、研究和创新。
第四，评估现实世界证据的方法需要标准化。真实世界的证据来自于对真实世界数据的正确而充分的分析。采用的分析方法主要是因果推断，涉及复杂的模型和模型假设、相应协变量的筛选、混杂因素的识别、中间变量和工具变量的定义等。这对统计分析人员提出了更高的要求，对法规的制定也提出了迫切的要求。
第五，需要明确现实世界证据的适用范围。真实证据在国际上的主要作用是补充传统临床试验提供的证据，全面形成完整严谨的证据链，从而提高药物研发的科学性和效率，而不是替代。因此，需要根据药物研发的实际情况界定真实世界证据的适用范围，并随着现实的变化进行调整。
鉴于上述原因，本指南旨在明确《药物R&D》中真实世界研究的定义，明确真实世界证据在《药物R&D》中的地位和适用范围，探讨真实世界证据的评价原则，为行业提供科学可行的指导，以真实世界证据支持《药物R&D》。
2.国内外监管机构在制定法规或指南方面的进展
2009年2月，美国的《美国复苏和再投资法》极大地促进了比较效益研究(CER)。以CER的现实世界环境为背景，提出了现实世界研究/学习(RWR/RWS)的概念。
美国在2016年12月通过了《真实世界证据支持药物研发的基本考虑（征求意见稿）》(21世纪治愈法案)，该法案旨在鼓励食品药品监督管理局(FDA)进行研究，并使用真实世界的证据来支持药物和其他医疗产品的监管决策，并加快药物产品的开发。在该法案的推动下，FDA在2017-2018年发布了《21世纪治愈法案》、《使用真实世界证据以支持医疗器械监管决策》和《临床研究中使用电子健康档案数据指南》。
欧洲药品管理局(EMA)在2013年发布了《真实世界证据计划的框架》，其中讨论了在现实世界中使用观察数据建立疾病进展模型的技术细节。EMA在2014年启动了适应性许可试点项目，以评估使用观察研究数据辅助决策的可行性。《阿尔茨海默病疾病进展和临床试验评估的数据驱动模型新方法的意见书》发布于2016年11月。
在国际人用药品技术要求协调委员会(ICH)层面，日本制药和医疗器械综合机构(PMDA)通过更有效地利用真实世界数据，提出了上市后药物流行病学研究技术要求新问题的国际协调。
在中国，系统地使用真实世界的证据来支持药物R&D和监管决策仍处于初级阶段。国家药品监管机构已经开始在审查实践中应用真实世界的证据，如2018年批准的贝伐单抗联合铂类化疗，三项回顾性研究结果被用作真实世界的证据来支持最终的决定。另一个案例是一种药物上市后进行的前瞻性、观察性现实世界研究，以提供更充分的证据证明其有效性和安全性。
二，现实世界研究的定义
广义的现实世界研究既包括对自然人群的研究，也包括对临床人群的研究。后者获得的真实世界证据不仅可以用于支持医疗产品的研发和监管决策，还可以用于其他科学目的。本指南仅限于用于支持医疗产品R&D和监管决策的真实世界研究(见下图)。
图1从RWD到RWE支持医疗产品监管决策的路径
我们对真实世界研究的定义是：在真实世界环境中收集与患者相关的数据(真实世界数据)，通过分析获得医疗产品的使用价值和潜在收益或风险的临床证据(真实世界证据)。它的主要研究类型是观察性研究，也可以是实用性的临床试验。
1.真实世界数据
(1)定义
美国联邦食品、药品和化妆品法案(FDC法案)第505F(b)条将真实世界数据定义为“来自传统临床试验之外的关于药物使用或潜在益处和风险的数据”。FDA在《药物上市后有效性评价科学指南》和《真实世界证据方案的框架》中将真实世界数据定义为“来自与患者健康状况相关的各种来源和/或在日常医疗过程中收集的数据”。例如，电子健康记录(EHR)数据、电子病历(EMR)数据、医疗索赔数据、产品和疾病注册中心数据、患者报告数据(包括家庭环境)、其他健康测试数据(如移动设备)等。
我们将真实世界的数据定义为：与药物使用和患者健康状况相关的数据和/或从各种日常医疗过程中收集的数据。
1)健康信息系统(HIS):类似于EMR/HER，包括具有结构化和非结构化数据字段的数字化患者记录，如患者的人口统计学特征、临床特征、诊断、治疗、实验室检查、安全性和临床结果等。
2)医疗保险系统：包含病人基本信息、医疗服务利用、处方、结算、医疗索赔和计划保健等结构化领域的数据。
3)疾病登记系统：特定疾病(通常是慢性病)患者的数据库，通常来自医院疾病患者队列登记。
4)国家药品不良反应监测哨点联盟(CASSA):利用医疗机构的电子数据，建立药品和医疗器械安全性的主动监测和评价系统。
5)自然人群队列数据库：国内已经建立或正在建立的自然人群队列和特殊疾病队列的数据库可以成为潜在的真实世界数据。
6)代谢组学相关数据库：收集患者生理、生物、健康、行为及可能的环境相互作用的相关信息，如药物基因组学、代谢组学、蛋白质组学等数据库。
7)死亡登记数据库：由医院、疾病预防控制中心、户籍部门共同确认的死亡登记形成的数据库。
8)来自移动设备的数据：使用移动设备，如可穿戴设备，检测受试者获得的相关数据。
9)其他特殊数据来源：为特殊目的建立的数据库，如国家免疫规划数据库等。
(3)数据质量评估
真实世界数据的质量主要通过其相关性和可靠性来评估。
1)相关性：评估真实世界数据是否适合监管目的的重要相关因素包括但不限于：
是否包含与临床结局相关的重要变量和信息，如药物使用、患者的人口学和临床特征、协变量、结局变量、随访时间、样本量等。
临床结局的定义是否准确，相应的临床意义是否明确；
目标人群的定义是否准确，是否具有代表性；
研究方案和统计分析方案是否满足研究假设的验证。
2)可靠性：真实世界数据的可靠性主要从数据完整性、准确性、质量保证和质量控制等方面进行评估。
完整性：真实世界的数据无法避免数据缺失，但缺失率要有一定的限度。对于不同的研究，数据缺失的程度可能不同。当具体项目的数据缺失率超过一定限度时，研究结论将具有高度不确定性。这时候就需要仔细考虑数据是否可以作为数据来支持现实世界证据的产生。
准确性：数据的准确性极其重要，需要根据权威的参考资料来源进行鉴定和验证。比如测量血压需要使用经过校准的血压计，测量过程要遵循操作规范；端点事件是否由独立的端点事件委员会评判等。
质量保证：质量保证是指在研究过程中预防、发现和纠正数据错误或问题的措施。质量保证与法规遵从性密切相关，应贯穿于数据管理的每个环节。作为最基本的要求，数据管理的每个环节都必须制定相应的标准操作规程(sop)。
质量控制：数据采集、修改、传输、保存和归档以及数据处理、分析和提交的每个环节都需要质量控制，以确保真实数据的准确性和可靠性。因此，有必要制定一套完整、规范、可靠的数据管理流程或方案。
(4)数据标准
数据标准使提交的信息具有可预测性和一致性，并具有可被信息技术系统或科学工具使用的形式。为了使来自多个来源的真实世界的数据协同工作，有必要将数据转换成具有通用表达式的通用格式(例如术语、词汇表、编码方案等。).
此外，真实世界数据的质量能否支撑药物研发还包括(但不限于):是否有清晰的流程和合格的人员进行数据收集；是否使用了通用的定义框架，即数据字典；是否遵守了收集关键数据点的共同时间框架；是否建立与收集真实世界数据相关的研究计划、协议和/或分析计划的时间表；用于数据元素捕获的技术方法是否充分，包括各种源数据的整合、药物使用的数据记录、与索赔数据的链接等。患者的选择是否使偏倚最小化，以反映真实的目标人群；数据输入和传输是否可用和及时；是否有充分和必要的患者保护措施，如患者隐私保护和符合监管要求的知情同意。
2.真实世界的证据
真实世界证据是通过分析真实世界数据获得的关于医疗产品的使用和潜在益处或风险的临床证据。从概念上讲，这一定义并不局限于通过回顾性观察研究获得证据，还允许前瞻性地获取更广泛的数据以形成证据，尤其是包括实际临床试验(PCT)在内的研究设计。
三。现实世界证据支持药物R&D和监管决策的几种情况
真实世界的证据可以以各种形式支持药物研发，包括上市前临床研发和上市后再评价。任何以药品注册为目的的真实世界证据的使用，都需要事先与监管部门充分沟通，确保双方就研究目标和方法学达成一致。
1.罕见疾病的治疗药物
除了罕见病例和招募困难，罕见病临床试验的最大挑战是对照的选择，因为罕见病通常没有或很少有可选的治疗方法。因此，自然疾病队列形成的真实世界数据可以用作外部对照。
外控主要用于非随机单臂测试，可以是历史的，也可以是并行的。外部比较基于早先获得的真实世界数据；平行对照是与单臂试验同期进行的疾病登记资料。外部比较应考虑目标人群的异质性和可比性对真实证据的影响。
2.修改联合用药的适应症或范围。
对于已经上市的药物，经过长期的临床实践，可能会发现有必要扩大适应症，通常采用RCT来支持适应症的扩大。但是当RCT不可行或者生成的证据不是最优的时候，PCT是一个很好的选择。例如，临床实践发现，一种用于治疗糖尿病的新药可能会使心血管疾病(如心力衰竭)患者受益。正因如此，如果采用RCT设计，将使招募研究对象变得极其困难，甚至面临伦理问题，而PCT设计可能更具可行性。
在儿童用药领域，国内临床多采用非处方药。用现实世界的证据来支持适应症人群的扩大，也是药物研发的一种策略。
使用真实世界证据支持联合治疗扩展的典型案例是贝伐单抗，一种血管内皮生长因子(VEGF)的人源化单克隆抗体制剂。2015年在中国获批联合化疗(卡铂和紫杉醇)用于不能切除的晚期、转移性或复发性非鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。在现实世界中，患者联合的化疗方案不仅限于卡铂和紫杉醇，还包括培美曲塞联合铂类、吉西他滨联合顺铂等。2018年10月，该药被批准将治疗方案扩大至以铂类为基础的联合化疗方案，三项真实世界研究的结果提供了有力的支持证据。这三项研究回顾性分析了三家医院的患者资料，均显示贝伐单抗联合含铂类双药化疗较单纯化疗显著延长了PFS和OS，与全球人群数据一致，未发现新的安全性问题。此外，相关现实世界研究还提供了EGFR突变、脑转移等不同亚组患者的疗效数据，从多个角度证实了贝伐单抗联合治疗的有效性和安全性。
3.上市后药物的再评价
由于病例少、研究时间短、受试者分组条件严格、干预规范等原因，基于RCT证据批准的药物通常存在安全性信息有限、疗效结论推断不确定、用药方案不一定最优、缺乏经济效益等缺点。需要利用真实世界的数据对药物在自然人群中的有效性、安全性、用药方案、经济效益等进行更全面的评价，并不断基于真实世界的证据进行决策和调整。
比如某药是心血管药物，在全世界50多个国家/地区都有批准。在国际多中心临床试验中，由于中国亚组样本量小，心血管事件数量有限，药物暴露时间短，中国人群的疗效结果具有较大的变异性。作为一种已在海外上市且临床急需的药物，为进一步明确该药在中国患者中的疗效，申请人计划在上市后进行前瞻性、观察性和真实世界的研究，评价该药联合规范治疗与单独规范治疗相比对中国心血管疾病患者主要心血管事件的预防效果。
4.中药医院制剂的临床研究与开发。
中医医院制剂，长期以来广泛应用于临床，却一直未获批准上市，是我国特有的现象。对于该类药物的临床研发，如果现实世界研究能够与随机对照临床试验相结合，将为医院中药制剂探索出一条科学可行的临床研发路径和监管决策依据。
有许多策略来探索现实世界的证据，以支持中药医院制剂的研究和开发。图2和图3是两种可能的路径。观察研究和RCT研究相结合的路径如图2所示。在第一阶段，首先应进行回顾性观察研究。在此阶段，应尽可能收集与该药物使用相关的过去真实世界数据，包括所有可能的协变量；制定数据清理规则；可能的控制；评估数据质量；使用适当的统计方法进行全面详细的分析。如果通过回顾性观察得出该药物在临床应用中对患者有潜在益处的结论，则可以进入下一个研究阶段，否则将终止研究。第二阶段是进行前瞻性观察研究。有了第一阶段的研究基础，前瞻性观察研究在这一阶段可以设计得更加细致，包括数据收集及其体系、数据质量控制、数据清理规则、清晰的定义和比较等。当前瞻性观察研究已经进展到一定时期，如果数据分析结果与回顾性观察研究结果一致，并持续表明该药物在临床应用中对患者有明显益处，则可以适时平行开展RCT研究的第三期。可以先进行探索性的RCT研究，但如果之前的观察性研究证据充分，也可以直接进行验证性的RCT研究。在时间上，RCT研究的周期被前瞻性的观察性研究所覆盖，可以和RCT研究同时结束，也可以在RCT研究结束后延长一段时间，这取决于现实世界的证据是否充分。
图2中药医院制剂研发的路径策略之一。
观察性研究与PCT研究相结合的路径如图3所示。在第一阶段，首先进行回顾性观察研究。如果在临床应用中得出该药物对患者有潜在益处的结论，则可以进入下一个研究阶段，否则研究将被终止。第二阶段进行PCT研究，PCT研究提供的证据可用于支持对其临床有效性和安全性的评价。
图3中医医院制剂研发的路径策略二
5.指导临床研究设计。
用现实世界的证据来指导临床研究设计更实际。比如前面列举的两种医院中药制剂研发路径，都采用了回顾性观察研究产生的现实世界证据，包括疾病的自然史、目标人群的疾病患病率、规范化治疗的疗效和有效性、目标人群中与疗效和有效性相关的关键协变量的分布和变化等。为下一阶段的研究设计提供基础。更一般地说，现实世界的证据可以为纳入和排除标准、样本量估计的参数和非劣效性限度的确定提供有效的参考。
6.准确定位目标人群
精准医学旨在更好地预测药物对特定人群(亚人群)的治疗益处和风险。基于真实数据的真实证据为精准医疗提供了这种可能性。例如，由于样本量有限，传统临床试验在研究方案中往往忽略或来不及考虑亚组效应，使得潜在治疗应答者或副作用严重的高危人群的重要信息没有得到充分反映，从而导致目标人群不准确。通过对真实世界数据的详细分析，可以充分考察不同亚群体的收益和风险，进而得到真实世界的证据，支持更准确的目标人群定位。
对于靶向治疗药物的临床前和早期临床研究，生物标志物的识别非常重要。使用真实世界的数据，如人群队列中的组学数据、公共基因库信息和相关临床数据，可以通过多种机器学习目标分析技术获得真实世界的证据，这些证据可以支持靶向治疗药物的精确人群定位。
第四，现实世界研究的基本设计
1.实际临床试验
实际临床试验(PCT)又称实用临床试验，是指尽可能接近真实世界环境的临床试验。它是介于RCT和观察研究之间的一种研究类型。与RCT不同，PCT干预可以是标准化或非标准化的。可以采用随机分组，也可以采用自然分组；测试案例的选择标准更广泛，更能代表目标人群；干预结果的评估不仅限于临床有效性和安全性。与观察性研究不同，PCT是一项干预性研究，尽管其干预的设计相当灵活。
由于PCT需要考虑所有可能的潜在因素，包括各种偏倚和混杂因素，其研究设计和统计分析复杂，所需样本量通常远远超过RCT设计。如果PCT采用随机化方法，将减少混杂因素等偏倚的影响，提供稳健的因果推断。此外，在大多数情况下，PCT不采用盲法，因此如何估计和校正检测偏倚应引起足够的重视。与其他研究类型相比，PCT获得的证据被视为最佳和可行的真实世界证据，因为研究是在更接近真实临床实践的环境中进行的。
2.使用真实世界数据作为控制的单臂测试
外部控制的使用具有局限性，主要包括不同的医疗环境、随时间变化的医疗技术、不同的诊断标准、不同的结果测量、不同的患者基线水平、多样化的干预措施以及难以保证数据质量等。这些局限性使得研究对象的可比性、研究结果的准确性、研究结论的可靠性和外推性都面临挑战。
为了克服或减少这些限制，我们必须首先确保收集的数据满足真实世界数据的相关质量要求。其次，在设计上，平行外对照设计优于历史对照，前瞻性平行外对照可采用疾病登记模式，保证数据记录尽可能完整准确。第三，在统计分析中应采用适当的方法，如合理使用倾向得分和虚拟匹配控制。
3.观察研究
观察性研究收集的数据无疑是最接近真实世界的，但其主要局限性是各种偏倚、数据质量难以保证、观察和未观察的混杂因素难以识别等等，使得研究结论具有很大的不确定性。
观察性研究收集的数据是否适合生成现实世界的证据来支持监管决策，关注的要点包括：数据特征是什么？(例如，相关终点的数据收集、记录的一致性、缺失数据的描述等。)研究设计和分析有什么特点？(比如有没有合适的阳性对照？考虑到潜在的不可测量的混杂因素和潜在的测量可变性，非劣效性设计是否适用？预先确定哪些敏感性分析和统计诊断方法来分析现实世界的数据？
因果推理是对真实世界数据进行观察研究的关键技术。真实世界研究中常用的统计分析方法见附录2。
五.评估现实世界的证据
对真实世界证据的评价应遵循两个主要原则：真实世界证据是否能支持需要回答的科学问题；现有的真实世界数据能否通过科学分析得到所需的真实世界证据。
1.现实世界的证据及其支持的科学问题
在决定使用任何证据之前，包括真实世界的证据，我们应该首先明确需要回答的科学问题。比如上市后药物与其他药物联用的安全性考虑；已批准产品的扩展适应症研究；为单组临床试验建立稳定可靠的历史对比。这里要考虑的是，使用真实世界证据的初衷是因为相应的科学问题面向真实世界，还是因为传统的临床试验虽然面向临床研究却无法有效实施。如果是后者，真实世界证据能否替代传统临床试验，回答同样的问题并得到稳健的结论，将是衡量真实世界证据应用的重要标准。
2.如何从现实世界的数据到现实世界的证据
回答这个问题一般至少应包括以下几个显著特征：研究环境和数据收集接近真实世界，如更具代表性的目标人群、符合临床实践的干预措施多样化、干预措施的自然选择等。适当控制；更全面的效果评价；有效的偏倚控制，如随机化的使用和测量评价方法的统一；适当的统计分析，如因果推断方法的正确使用、缺失数据的合理处理、充分的敏感性分析等。结果的合理解释；所有利益相关者达成共识。
最后，需要强调的是，所有与真实世界证据生产相关的研究设计、假设和具体定义都应事先在研究计划中明确说明。同时，任何以药品注册为最终目的的真实世界数据和证据的使用，都需要事先与监管部门进行充分沟通，以保证双方在研究目标和方法上的共识。补救数据的参考、定义、分析和解释通常不被监管决策所接受。
注：如文章涉及动脉网记者采访的数据，受访者提供并确认。