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临床阶段首个吸入式mRNA疗法早期结果积极 未来优势与挑战并存

2022-12-08 责任编辑:未填 浏览数:5 天涯医药网

核心提示:作为第一家上市的mRNA疗法开发商,美国马萨诸塞州列克星敦的Translate Bio正在开发变革性的mRNA疗法,以治疗由蛋白质或基因功能障碍引起的疾病。MRNA疗法代表了一种治疗CF的潜在新方法,我们期待明年分享该试验多剂量递增部分的结。

去年12月,总部位于美国马萨诸塞州的独角兽公司Moderna Therapeutics的首次公开募股(IPO)筹集了6.043亿美元,创造了历史上最大的生物技术IPO。

上个月,作为首家将mRNA个性化肿瘤疫苗引入临床的公司,德国BioNTech宣布完成B轮融资3.25亿美元!这是欧洲生物技术公司历史上最大的融资之一。从全球来看,这是今年迄今为止完成的最大一笔私人融资。

一系列的融资事件和研究进展预示着RNA疗法将进入快速发展的轨道,即将为各种适应症带来新的治疗方法。

首款吸入式mRNA疗法早期结果积极

作为第一家上市的mRNA疗法开发商,美国马萨诸塞州列克星敦的Translate Bio正在开发变革性的mRNA疗法,以治疗由蛋白质或基因功能障碍引起的疾病。该公司认为其MRT平台广泛适用于各种疾病。

7月31日,Translate Bio公布了其首个临床期候选MRT5005的早期数据。所涉及的I/II期临床试验旨在评估MRT5005在所有囊性纤维化患者治疗中的应用,无论潜在的基因突变如何,包括CFTR蛋白有限或无CFTR蛋白的患者。

“这些令人鼓舞的中期结果代表了mRNA开发领域的一个里程碑,因为这是第一次评估mRNA疗法在治疗遗传性疾病方面的潜力,”Translate Bio首席执行官罗纳德雷诺(Ronald Renaud)说。“此外,作为第一种吸入型mRNA治疗药物,这些数据凸显了mRNA药物治疗肺部疾病的潜力,并支持基于这种肺部给药平台的早期计划的扩展。”

囊性纤维化(CF)是世界上最常见的遗传疾病之一,影响着大约70,000人。其原因是囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)的突变,导致粘性粘液的形成及其在肺、消化道和人体其他部位的积聚,从而引起严重的呼吸和消化道疾病以及炎症和糖尿病等其他并发症。目前还没有治愈的方法。

MRT5005旨在通过雾化将编码全功能CFTR的mRNA转移到肺上皮细胞,从而解决CF的潜在病因,患者可以通过手持雾化器吸入。

2015年,FDA授予MRT5005治疗CF的孤儿药称号,2018年,该公司推出了首个人体随机双盲安慰剂对照I/II期临床试验(NCT03375047)。

此次发表的结果总结了12名接受单剂量MRT5005或安慰剂(3:1随机化)的成人CF患者的数据。接受MRT5005的患者被分为三个剂量组(8、16或24mg)。

该测试中肺功能的主要测量是ppfe v1(1秒内预测用力呼气量的百分比)。

安慰剂组和低剂量组患者的ppFEV1无明显改善。在给药后8天内,中剂量组的3名患者显示ppFEV1的最大增加为11.1%、13.6%和22.2%,相对于基线的平均最大增加(/-标准差)为15.7%(5.8)。在中等剂量组的3名患者中,2名患者接受了稳定的CFTR调节剂治疗至少28天,而第三名患者的基因型被认为不适合CFTR调节剂治疗。在高剂量组的3名患者中,直到第8天,1名患者的ppFEV1从基线水平增加了21.4%,而2名患者的ppFEV1没有显著增加。

MRT5005在低剂量和中剂量水平下通常耐受性良好;所有剂量水平均未报告严重不良事件(SAE)。第29天最常见的不良事件是咳嗽和头痛。所有治疗引起的不良事件(TEAE)被认为是轻度至中度。

首席研究员Steven Rowe说:“这些早期有希望的数据需要继续评估MRT5005,以优化给药方案,并评估重复给药的效果。如果未来的数据证实了这种早期阳性信号,MRT5005可能为CF患者提供临床上显著的益处,而不依赖于CFTR基因型。”

Translate Bio首席医疗官安栗林诚一郎博士说:“尽管在CF患者的治疗方面取得了重大进展,但对于那些被认为不适合CFTR调节剂治疗的基因突变患者来说,仍然有未满足的关键需求。MRNA疗法代表了一种治疗CF的潜在新方法,我们期待明年分享该试验多剂量递增部分的结果。”

mRNA疗法开发驶入快车道

RNA被认为是一种非常脆弱的分子,容易降解,因此在治疗应用中被忽略。今天,基于RNA的疗法已经成为医学研究的焦点,并吸引了投资者的极大兴趣。

其中,我们熟悉的——信使RNA(mRNA),是中枢法则的重要组成部分。MRNA携带DNA的编码信息到核糖体,在那里它们变成蛋白质。

理论上,通过编程提供mRNA作为治疗剂,可以将细胞内的蛋白质制造引擎变成“药物工厂”,对各种疾病的治疗有很大的希望。

另一个令人兴奋的应用是使用mRNA作为细胞指令来产生错误或缺失蛋白质的功能形式。这具有潜在的优势,包括:

在不进入细胞核或改变基因组的情况下恢复基因表达;

通过使用细胞自身的机器产生天然的功能性蛋白质,以前无法治愈的疾病可以得到治疗;

具有与现有药物相似的特征,包括在慢性病中重复和剂量调整的潜力;

允许选择目标基因以快速开发候选产品。

还有一些挑战

第一个障碍是mRNA的应用(输送)。脂质纳米粒包封是目前大多数产品开发人员选择的方法。LNP技术起源于少数公司(Acuitas、Arbutus和Arcturus)和研究团体(如由麻省理工学院(MIT)研究人员组成的研究团体)。这些公司将该领域的首个mRNA项目带入临床试验。现在,一些mRNA公司正在内部开发这些递送技术。不同的应用需要自定义LNP优化。LNP的毒性仍然是多剂量方案的风险。

根据今年1月发表在《高级材料》上的论文,Translate Bio团队创造性地开发了一种可吸入的mRNA,将mRNA分子直接输送到肺部。

一些先前的研究探索了一种叫做聚乙烯亚胺(PEI)的材料,以将可吸入的DNA输送到肺部。但PEI不容易分解,所以反复给予mRNA治疗可能会引起高分子物质的堆积,引起副作用。

为了避免这些潜在的副作用,研究小组转向了一种带正电荷的聚合物,——超支化聚合物(氨基酯)。与PEI不同,它是可生物降解的。

第二个障碍是mRNA优化。大自然已经很好地调节了mRNA的半衰期和表达水平。这些因素严重影响治疗性蛋白质或疫苗的可用性。对于疫苗来说,产生高度表达的T细胞应答和抗体是非常重要的。蛋白质治疗,如酶替代,需要高而稳定的表达才能达到长期的治疗效果。

多种因素影响mRNA的表达水平和半衰期,包括非翻译区(UTR)、polyA尾、帽结构和开放阅读框(ORF)。一种观点认为,mRNA的化学修饰对稳定性、免疫原性和表达水平起决定性作用。另一种观点关注尽可能接近自然系统。由于mRNA有效载荷的递送需要一定比例的LNP,最大化mRNA表达水平以保持LNPs的低浓度对于定制的和高度工程化的mRNA是显著的益处,这可以防止或减少不必要的副作用。

最后一个障碍是mRNA的产生。2005年,CureVac率先通过GMP认证。随后,其他mRNA公司建立了生产基地,现在有几家CMO提供mRNA生产服务。mRNA的数量和质量仍然是一个瓶颈,以高产量和尽可能低的生产成本升级工业过程是一个重大挑战。分子治疗的使用,如mRNA编码抗体,需要大量的高级过程。传统生产技术的成本仍然高于传统重组抗体,因此降低mRNA生产成本非常重要。

总之,mRNA治疗已经进入快车道,未来优势与挑战并存。

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