去年12月，总部位于美国马萨诸塞州的独角兽公司Moderna Therapeutics的首次公开募股(IPO)筹集了6.043亿美元，创造了历史上最大的生物技术IPO。
上个月，作为首家将mRNA个性化肿瘤疫苗引入临床的公司，德国BioNTech宣布完成B轮融资3.25亿美元！这是欧洲生物技术公司历史上最大的融资之一。从全球来看，这是今年迄今为止完成的最大一笔私人融资。
一系列的融资事件和研究进展预示着RNA疗法将进入快速发展的轨道，即将为各种适应症带来新的治疗方法。
首款吸入式mRNA疗法早期结果积极
作为第一家上市的mRNA疗法开发商，美国马萨诸塞州列克星敦的Translate Bio正在开发变革性的mRNA疗法，以治疗由蛋白质或基因功能障碍引起的疾病。该公司认为其MRT平台广泛适用于各种疾病。
7月31日，Translate Bio公布了其首个临床期候选MRT5005的早期数据。所涉及的I/II期临床试验旨在评估MRT5005在所有囊性纤维化患者治疗中的应用，无论潜在的基因突变如何，包括CFTR蛋白有限或无CFTR蛋白的患者。
“这些令人鼓舞的中期结果代表了mRNA开发领域的一个里程碑，因为这是第一次评估mRNA疗法在治疗遗传性疾病方面的潜力，”Translate Bio首席执行官罗纳德雷诺(Ronald Renaud)说。“此外，作为第一种吸入型mRNA治疗药物，这些数据凸显了mRNA药物治疗肺部疾病的潜力，并支持基于这种肺部给药平台的早期计划的扩展。”
囊性纤维化(CF)是世界上最常见的遗传疾病之一，影响着大约70，000人。其原因是囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)的突变，导致粘性粘液的形成及其在肺、消化道和人体其他部位的积聚，从而引起严重的呼吸和消化道疾病以及炎症和糖尿病等其他并发症。目前还没有治愈的方法。
MRT5005旨在通过雾化将编码全功能CFTR的mRNA转移到肺上皮细胞，从而解决CF的潜在病因，患者可以通过手持雾化器吸入。
2015年，FDA授予MRT5005治疗CF的孤儿药称号，2018年，该公司推出了首个人体随机双盲安慰剂对照I/II期临床试验(NCT03375047)。
此次发表的结果总结了12名接受单剂量MRT5005或安慰剂(3:1随机化)的成人CF患者的数据。接受MRT5005的患者被分为三个剂量组(8、16或24mg)。
该测试中肺功能的主要测量是ppfe v1(1秒内预测用力呼气量的百分比)。
安慰剂组和低剂量组患者的ppFEV1无明显改善。在给药后8天内，中剂量组的3名患者显示ppFEV1的最大增加为11.1%、13.6%和22.2%，相对于基线的平均最大增加(/-标准差)为15.7%(5.8)。在中等剂量组的3名患者中，2名患者接受了稳定的CFTR调节剂治疗至少28天，而第三名患者的基因型被认为不适合CFTR调节剂治疗。在高剂量组的3名患者中，直到第8天，1名患者的ppFEV1从基线水平增加了21.4%，而2名患者的ppFEV1没有显著增加。
MRT5005在低剂量和中剂量水平下通常耐受性良好；所有剂量水平均未报告严重不良事件(SAE)。第29天最常见的不良事件是咳嗽和头痛。所有治疗引起的不良事件(TEAE)被认为是轻度至中度。
首席研究员Steven Rowe说：“这些早期有希望的数据需要继续评估MRT5005，以优化给药方案，并评估重复给药的效果。如果未来的数据证实了这种早期阳性信号，MRT5005可能为CF患者提供临床上显著的益处，而不依赖于CFTR基因型。”
Translate Bio首席医疗官安栗林诚一郎博士说：“尽管在CF患者的治疗方面取得了重大进展，但对于那些被认为不适合CFTR调节剂治疗的基因突变患者来说，仍然有未满足的关键需求。MRNA疗法代表了一种治疗CF的潜在新方法，我们期待明年分享该试验多剂量递增部分的结果。”
mRNA疗法开发驶入快车道
RNA被认为是一种非常脆弱的分子，容易降解，因此在治疗应用中被忽略。今天，基于RNA的疗法已经成为医学研究的焦点，并吸引了投资者的极大兴趣。
其中，我们熟悉的——信使RNA(mRNA)，是中枢法则的重要组成部分。MRNA携带DNA的编码信息到核糖体，在那里它们变成蛋白质。
理论上，通过编程提供mRNA作为治疗剂，可以将细胞内的蛋白质制造引擎变成“药物工厂”，对各种疾病的治疗有很大的希望。
另一个令人兴奋的应用是使用mRNA作为细胞指令来产生错误或缺失蛋白质的功能形式。这具有潜在的优势，包括：
在不进入细胞核或改变基因组的情况下恢复基因表达；
通过使用细胞自身的机器产生天然的功能性蛋白质，以前无法治愈的疾病可以得到治疗；
具有与现有药物相似的特征，包括在慢性病中重复和剂量调整的潜力；
允许选择目标基因以快速开发候选产品。
还有一些挑战
第一个障碍是mRNA的应用(输送)。脂质纳米粒包封是目前大多数产品开发人员选择的方法。LNP技术起源于少数公司(Acuitas、Arbutus和Arcturus)和研究团体(如由麻省理工学院(MIT)研究人员组成的研究团体)。这些公司将该领域的首个mRNA项目带入临床试验。现在，一些mRNA公司正在内部开发这些递送技术。不同的应用需要自定义LNP优化。LNP的毒性仍然是多剂量方案的风险。
根据今年1月发表在《高级材料》上的论文，Translate Bio团队创造性地开发了一种可吸入的mRNA，将mRNA分子直接输送到肺部。
一些先前的研究探索了一种叫做聚乙烯亚胺(PEI)的材料，以将可吸入的DNA输送到肺部。但PEI不容易分解，所以反复给予mRNA治疗可能会引起高分子物质的堆积，引起副作用。
为了避免这些潜在的副作用，研究小组转向了一种带正电荷的聚合物，——超支化聚合物(氨基酯)。与PEI不同，它是可生物降解的。
第二个障碍是mRNA优化。大自然已经很好地调节了mRNA的半衰期和表达水平。这些因素严重影响治疗性蛋白质或疫苗的可用性。对于疫苗来说，产生高度表达的T细胞应答和抗体是非常重要的。蛋白质治疗，如酶替代，需要高而稳定的表达才能达到长期的治疗效果。
多种因素影响mRNA的表达水平和半衰期，包括非翻译区(UTR)、polyA尾、帽结构和开放阅读框(ORF)。一种观点认为，mRNA的化学修饰对稳定性、免疫原性和表达水平起决定性作用。另一种观点关注尽可能接近自然系统。由于mRNA有效载荷的递送需要一定比例的LNP，最大化mRNA表达水平以保持LNPs的低浓度对于定制的和高度工程化的mRNA是显著的益处，这可以防止或减少不必要的副作用。
最后一个障碍是mRNA的产生。2005年，CureVac率先通过GMP认证。随后，其他mRNA公司建立了生产基地，现在有几家CMO提供mRNA生产服务。mRNA的数量和质量仍然是一个瓶颈，以高产量和尽可能低的生产成本升级工业过程是一个重大挑战。分子治疗的使用，如mRNA编码抗体，需要大量的高级过程。传统生产技术的成本仍然高于传统重组抗体，因此降低mRNA生产成本非常重要。
总之，mRNA治疗已经进入快车道，未来优势与挑战并存。
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