文|孙翔宇
通过《“十三五”收官之际，我国1类化学新药进展和趋势如何？（上）》我们了解到，经过“十三五”期间的努力，我国第一类化学药物的研发已经奠定了坚实的基础。在此基础上，“十四五”化学新药发展将迎来更大的发展机遇，并呈现以下产业发展趋势。
趋势一：1类化学新药研发紧扣四大慢性疾病
随着工业化、城市化进程、人口老龄化、生态环境和生活方式的改变，慢性非传染性疾病已成为我国居民死亡和疾病负担的主要原因。目前，心脑血管疾病、肿瘤、慢性呼吸系统疾病、糖尿病等慢性非传染性疾病的死亡人数占总死亡人数的88%，由此产生的疾病负担占总疾病负担的70%以上。它们是普遍影响我国居民健康的主要疾病，成为制约健康预期寿命提高的重要因素。同时，肝炎、结核病、艾滋病等重大传染病防控形势依然严峻，地方病、寄生虫病仍严重威胁疫区居民健康。
《联合国2030年可持续发展议程》将降低这四大慢性病导致的过早死亡率作为重要发展目标。《健康中国2030》纲要也将这一目标作为建设健康中国的主要指标。因此，从临床需求来看，未来我国一类创新化学药物的研发将主要集中在恶性肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病、呼吸系统疾病等慢性病方面。在新冠肺炎全球蔓延的背景下，抗感染和抗病毒药物仍将保持一定的研发比例。
图5“健康中国2030”重大慢性病防控行动
趋势二：1类化学新药创新更加适应精准医疗的内在要求
全球销售排行榜前30位的“重磅炸弹”药物，通常有40% ~ 60%的疗效。对于绝大多数药物，约1/3不能达到满意的疗效，约1/6有不同程度的不良反应，总的安全有效率只有50%左右。目前，药物不良反应已经成为第五大死因。
因此，根据个体携带的遗传信息，针对患者需求制定个体化预防、诊断和治疗的医学模式，是药物遗传学和药物基因组学发展带来的一场革命。
图6美国国家研究委员会(NRC)发布生物医学研究知识网络和新的疾病分类系统。
生物标记物是可以判断药物疗效、评估治疗反应和疾病预后的分子标记物。可用于预测疾病(个体疾病敏感性预测)、早期诊断疾病、判断药物疗效和评估患者预后。
图7肿瘤生物标志物在癌症治疗中的应用
鉴于传统模式的弊端，近年来，一些顶级跨国制药公司，包括基因泰克、诺华、辉瑞等。已经开始采用由生物标志物驱动的新药开发模式。在这种模式下，在临床试验之前，通过结合化合物的作用靶点，找到最适合化合物疗效的目标人群的生物标志物，从而准确设计临床试验的分组条件，优化试验设计，加快试验进度，大大提高新药研发的效率和成功率。
趋势三：化学新药开发更加依托开放式创新和国际化视野
创新已经成为医学研发的主流趋势。药企获得互补资源(资金、新药R&D技术、新药R&D平台、生产场所等。)从外部，缩短R&D时间，降低R&D和生产成本，加速创新药物进入市场。越来越多的开放式创新模式，如联合研发、许可、并购、合资企业(JV)、风险投资(CVC)、学术中心、孵化器等。被创新药物R&D企业使用，并正在积极探索前沿模式，如众包、自建购买和虚拟制药公司(VPC)。一般来说，大型制药公司主要使用外部创新工具来解决药物研发问题，而小型生物技术公司主要使用外部创新工具来解决药物开发和comme
国内药企的一些M&A和合资案例都有海外参与者参与，如百济神州收购Celgene的中国业务、贝达药业与安进的合资、济黄埔药业与雀巢健康科学的合资等。外部创新互动成为主流趋势。
在专注于国内市场的同时，中国生物技术公司渴望进入全球市场。一方面，中国的创新型制药公司正在加速其国内R&D和上市，另一方面，他们也在努力拓展海外市场。目前已有不少企业开展了海外多中心临床试验，“中美双报”成为国内企业研发新药的重要策略。
从“中美双报”企业总部的地域分布来看，上海和江苏各有30家企业，占全部企业的60%。恒瑞医药有7个产品同时在中美进行临床试验，是中美双报品种最多的公司；其次是复星医药，在中国和美国有6个品种。亚洲制药的表现非常抢眼，是未上市公司中的佼佼者。五种产品已经获得中美两国的临床批准。
图9“中美双报”企业地区分布
注：数据截至2019年5月20日。
趋势四：中国1类化学新药迈向First in class
中国生物医药产业已经从跟随模仿阶段(20世纪50年代-90年代)、模仿创新阶段(90年代-20世纪20年代)转变为原始创新阶段(20世纪20年代-未来)。
图10中国生物医药产业发展阶段
“十三五”期间，我国出现了罗沙他汀、泽布替尼等创新产品，但总体来看，我国第一类化学新药是现有国外药物的后续，多为me-too或me-better等。这些新药具有新的化学结构和自主知识产权，但其研发思路仍然是基于国外已经发现的作用靶点和作用机制。
组学、系统生物学和结构生物学等新兴学科，数学和信息科学的方法和技术(如高性能计算和大数据分析)深度融入药物研发，催生了药物研发的新策略、新方法和新技术。随着国内创新生态的不断完善，未来我国自主发现的新药靶点和机制以及在此基础上研发的一流新药将会批量涌现。中国创新药物研究与发达国家的差距将显著缩小，将诞生一批具有国际影响力的企业。
图11基于新目标发现的原始创新路径