肿瘤免疫治疗是继放化疗和靶向治疗后的又一有力抗癌武器，但其治疗效果往往受到肿瘤微环境(TME)中免疫抑制的影响。TME中不仅存在多种免疫抑制细胞和细胞因子，还存在由细胞外基质(ECM)构成的“物理屏障”，严重影响免疫细胞向肿瘤的浸润，大大降低对肿瘤细胞的杀伤作用。
最近，来自乔治华盛顿大学和其他机构的科学家们挑战了肿瘤外部的这种物理屏障。他们发现了一种叫做Dish Domain Receptor 1(DDR1)的关键分子，这种分子实际上是阻止免疫细胞接近肿瘤的“罪魁祸首”。抑制DDR1表达可以降低TME的免疫抑制，为肿瘤免疫治疗铺平道路。相关研究成果发表在11月3日的《自然》杂志上。
DDR1是近年来发现的一种酪氨酸蛋白激酶受体。此前的许多研究发现，DDR1与一系列肿瘤的进展密切相关，包括女性最大的癌症杀手——乳腺癌。三阴性乳腺癌(TNBC)约占所有乳腺癌的15%，其特点是恶性度高，侵袭性强。与其他类型的乳腺癌相比，TNBC缺乏有效的治疗靶点，这一直是一个医学难题。
研究人员已经将影响免疫细胞向肿瘤浸润的ECM作为靶点，但之前直接靶向ECM的策略未能解决免疫抑制的问题。在这项研究中，他们发现，在癌症进展过程中，一种叫做DDR1的关键分子可以使ECM进入高度有序的状态，就像在肿瘤周围包裹了一层“铁丝网”，使免疫细胞难以渗透到肿瘤细胞中，起到杀伤作用。
研究人员已经在几个TNBC小鼠模型中敲除了DDR1。结果表明，沉默DDR1可以促进肿瘤中T细胞的浸润，抑制肿瘤的生长。从机理上讲，DDR1的胞外域可以增强ECM中胶原蛋白的结合，使胶原纤维密集排列，阻碍免疫细胞向肿瘤的浸润。
基于这种肿瘤免疫抑制的新机制，论文合著者安志强教授开发了一种针对DDR1的中和抗体，可以破坏ECM中胶原纤维的排列，改善免疫浸润，抑制肿瘤细胞的生长。
总的来说，本研究发现了免疫抑制机制，提出了通过重构肿瘤细胞外基质来解除免疫抑制的可行途径，并揭示了DDR1可能成为肿瘤免疫治疗的新靶点。
目前，该研究专利已被授予生物技术公司帕台农治疗公司，用于后续药物开发。论文发表当天，帕台农还宣布获得6500万美元A融资的喜讯，由Northpond Ventures、辉瑞创投、大宝创投联合领投。帕台农将继续研发基于肿瘤微环境解除免疫抑制的新疗法，研发“一流”的抗癌药物。
注：原文已删除。
参考资料：
[1]孙等.肿瘤DDR1促进胶原纤维排列以研究免疫排斥.大自然。(2021)
[2]研究人员发现了阻止免疫细胞进入并杀死呼吸道肿瘤分子。(来源：Medicalxpress)
[3]帕台农治疗公司在首轮融资中筹集了6500万美元，用于推进旨在复制肿瘤微环境的肿瘤学项目。(来源：帕台农神庙官网)
[4]沈炳祥等，人参皂苷Rh2调节盘状结构域受体1对糖尿病大鼠肾脏纤维化和细胞凋亡的影响。南方医科大学学报。(2021)
