作为人体获取外界信息的重要工具，一双好眼睛在人的一生中的作用不言而喻。随着年龄的增长，电子产品的普及导致用眼方式的改变，中老年人眼疾发病率持续增加。由新生血管引起的眼底疾病，如w-AMD、CNV、DME、RVO等，已成为困扰老年人的重要疾病，其中w-AMD是老年人致盲的主要原因。目前，阻断VEGF抑制新生血管生长，减少视网膜组织水肿和渗出，实现视力快速改善的策略已成为治疗该类眼科疾病的主要手段。据统计，我国60岁以上人群中，AMD患病率为13.36%，wAMD约占10%。初步估计w-AMD患者人数超过400万。随着老龄化的进一步加重，潜在患者的数量会进一步增加；我国4000多万糖尿病患者中，约10%有糖尿病黄斑水肿(DME)并发症，潜在人群约400万。
1、已上市靶向VEGF眼科用药物
目前市场上的产品主要是针对VEGF靶点的抗体和融合蛋白，包括贝伐单抗、Lucentis、Eylea (albacept)和龙牧(compaxept)(表1)。Lucentis和Eylea分别于2012年和2018年进入中国市场。在未来国内市场的竞争中，三足鼎立的趋势已经不可避免。2017年，雷单抗国内销售额约为3亿人民币，国内新药康复喜2017年销售额也达到2.17亿人民币，增速远高于雷单抗。
表1列出了眼科药物
2、Eylea 和Lucentis的江湖
Lucentis和Eylea在w-AMD取得成功后，开始拓展其他眼底病，相互之间的竞争也越来越激烈。经过十多年的上市，Lucentis已被批准用于五种眼底病(表2)。作为后来者，Eylea在上市后的五年内还拿下了w-AMD、RVO、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病变等四个眼底病(表3)。
Eylea是VEGFR 1 -D2/VEGFR2 D-Fc的融合蛋白。Eylea对VEGF-A、VEGF-B、PlGF有中和作用，而雷单抗只是一种抗VEGF-A抗体。此外，前5个月每月注射一次Eylea，之后每两个月(8周)检查注射一次，而Lucentis需要每月注射一次。对于玻璃体内眼内注射，注射次数的减少给患者带来了更好的便利。无论是临床效果还是患者使用的便利性，Eylea都完胜lucentis，这种胜利更直观的体现在市场销量上，这也使得Eylea在上市四年后反超其前身雷单抗，牢牢占据抑制血管生成治疗眼底病的头把交椅(图4)。
表2 Lucentis在眼科疾病领域的布局
表3眼科疾病的细胞分布
图4 Lucentis和Eylea的销售额
3、走在成功路上的新药三剑客
目前，眼用大分子药物通过玻璃体内注射给药。为了维持视力增长和/或防止视力下降，患者需要经常去医院打针，这不仅增加了治疗负担，也给患者带来了极大的不便。因此，在保持疗效的前提下，如何提高药物的有效时间，延长注射时间间隔，成为新药开发中必须解决的问题。
Ranibizumab PDS给药系统
罗氏在眼科领域不甘落后。为了弥补Lucentis的不足，罗氏研发了一种新的眼内给药系统ranibizumab PDS(雷单抗玻璃体植入剂)。PDS(Port Delivery System)是一种可再填充的眼内植入物，是一种长效药物释放装置。它是在手术过程中植入的，可以通过小的微创手术重新植入定制的针头。最终目标是避免频繁的玻璃体内给药。在今年的临床2期阶梯研究中，ranibizumab PDS被分为三个治疗组：10、40和100 mg/ml。最后，三个治疗组中约80%(100毫克/毫升)、71.3%(40毫克/毫升)和63.5%(10毫克/毫升)的患者能够连续使用该系统6个月或更长时间。与每月玻璃体内注射0.5mg的雷尼替丁相比，PDS 100 mg/ml组的患者在最佳矫正视力(BCVA)和视网膜中央厚度方面与每月注射0.5mg的患者相似。目前正在规划三期临床试验。如果上市，这种PDS植入物将有望大大减轻患者的治疗负担，提高Lucentis治疗的便利性。作为朱雷单克隆抗体的升级版，PDS系统大大减少了给药次数，提高了用药的便利性。罗氏还期望通过优化给药频率，实现对Eylea的绝地反击。
法利昔单抗(RG7716)
此外，罗氏还有另一种新的治疗w-AMD的眼科药物faricimab(RG7716)。法利昔单抗是一种双特异性抗体药物，同时针对血管生成素-2(Ang-2)和VEGF-A，罗氏于2018年在美国眼科学会(AAO)公布了II期临床数据。结果显示，在治疗的第52周，与每4周一次的Lucentis治疗组相比，每16周一次的faricimab治疗组和每12周一次的faricimab治疗组显示出可比较的持续视力结果。
Brolucizumab
Brolucizumab是诺华公司开发的靶向VEGF的单链抗体。今年，在w-AMD的III期临床结果中，它显示出比Eylea更有效的效果。与Eylea的最佳矫正视力(BCVA)相比，达到了非劣效的主要终点，并在48周时显示出关键视网膜结果的优势。96周的次要终点再次证实了6mg brolucizumab在减少视网膜水肿方面的优势。更重要的是，Brolucizumab的给药间隔为12周，与Eylea相比，这显著延长了给药周期。
4、小结
凭借Ranibizumab PDS给药系统、Brolucizumab、Faricimab的优异临床表现，未来Eylea将面临激烈的竞争。Lucentis能否被PDS给药系统逆转还有待观察。面对法利单抗和PDS给药系统的竞争，Brolucizumab在注射频率上一直处于劣势，最终能在竞争中分得多少蛋糕值得拭目以待。