目前，全球有数亿人患有年龄相关性黄斑变性(AMD)。过去，这种疾病没有有效的治疗方法，患者只能在失去中心视力后逐渐失明。可怕的是，AMD患者逐年增加，估计占65岁以上人群的11%。该病导致的全球失明率为8.7%。2006年雷单抗的出现改变了这些疾病几乎无法治愈的局面，但仍有巨大的临床需求未得到满足。为了抢占这一未来有望达到3亿患者、年销售额数百亿美元的市场，国内外药企纷纷进入这一蓝海领域。最近爱尔康的Brolucizumab获批上市，将这一领域的R&D推向了高潮。
本文综述了AMD药物的研发情况，梳理了已上市和未开发的药物，总结了公司布局、靶点分布和药物技术，并展望了该领域未来的研发和市场趋势。
1. 需求紧迫，未来全球患者将达3亿人，国内患者将超4000万人
AMD是视网膜疾病发病率最高的类型，也是目前国内外普遍最先批准视网膜药物的视网膜适应症。AMD与年龄密切相关，主要发生在45岁以上的人群。随着电子产品的使用越来越多，越来越年轻化。AMD的主要病变是视网膜黄斑。黄斑区是视觉最敏感的部分。变性后对精细视觉和色觉影响明显，严重影响中枢视觉。与正常人的视觉图像相比，患者的中央视觉画面缺失。黄斑变性是一种多因素疾病，其相关机制仍在探索中。目前存在的推测因素包括长期慢性光损伤、遗传、代谢、黄斑区慢性炎症和免疫反应等。在遗传方面，已经确定了50多个相关的基因位点，包括CFH、ARMS2等。
AMD在临床上可分为两类：干性(萎缩性)和湿性(新生血管或渗出性)。其中，干性AMD表现为声门下玻璃状疣的沉积和地图样萎缩的形成。眼底无新生血管和出血，但黄斑区出现黄色点状沉积物。这个阶段可以进行介入治疗，恢复视力。干性AMD约占所有AMD的80-90%,但干性可能会转变为湿性。湿性AMD以脉络膜新生血管为特征，已经形成出血、渗出和水肿，是AMD致盲的主要原因，占AMD致盲病例的80-90%。WAMD也是现有抗血管药物的主要治疗方向。根据AMD的不同发展阶段，可分为早、中、晚期，其中早期一般无明显症状，中期AMD贡献了现有的大部分市场份额，后期视力很难恢复。
AMD已经成为继青光眼和白内障之后全球第三大致盲原因，致盲率高达8.7%。AMD已经成为工业化国家视力缺陷的主要原因，也是60岁以上人群致盲的主要原因。根据2014年《Lancet》发表的研究，2014年全球AMD患者超过1.7亿，总患病率为8.69%。根据2018年《Lancet》预测，随着老年人口和糖尿病患者的增长，2020年全球AMD患者数量将达到2亿，2040年增加到3亿。
中国人口老龄化加速，未来AMD患者数量将快速增加。2018年全国人口13.95亿，占65岁以上人口的11.9%。2014年至今，幅度增长21.1%。目前国内还没有关于AMD患病率的普查。如果按照2014年占全部AMD的1.69%(72/4367)的调查数据和统计局2017年人口抽样调查中40岁以上人口约占47.9%计算，保守估计我国AMD患者超1100万，其中湿性AMD患者超170万。公开数据显示，到2025年，中国将有约3亿60岁以上的老年人。2012年上海市北新泾街道老年人AMD调查数据显示，60岁以上人群患病率为13.39%，湿性AMD占
2018年，全球眼科药物市场规模为303亿美元，复合年增长率(CAGR)为4.5%，预计到2026年市场规模将超过430亿美元。2018年，视网膜疾病在眼科领域的市场份额最大，预计未来将以7.6%的CAGR增长，这主要取决于患者更多的AMD细分市场的增长。AMD 2018年市场规模为60亿美元，较2017年大幅增长。这主要是因为2017年雷单抗和康普西纳入医保，渗透率提高，2018年加大市场，2018年初Apxip获批在国内上市。预计未来AMD市场将以7.8%的CAGR增长，2023年将达到112亿美元。
如今，抗VEGF药物已经成为眼科市场的主力军，约占2018年眼科市场总量的31.67%。这些药物包括Albacept、Compaxipt和Rezumab，以及最初用于治疗癌症的贝伐单抗。人口老龄化、电子产品的使用和糖尿病患者的增加是市场增长的主要驱动因素。尤其是在中国，由于可支配收入的增加和护眼意识的增强，市场增长最为明显。
2. 市场快速增长，抗VEGF药物已成主力军
现有治疗AMD的首要目标是逆转或最小化患者视觉功能的丧失，并改善视觉功能。目前AMD的治疗方法包括补充抗氧化维生素和矿物质、光动力疗法(PDT)、激光光凝和玻璃体内注射抗VEGF药物。治疗方法的选择取决于病变的不同类型和阶段。现有处理方法的优缺点如下表所示。
在VEGF抑制剂出现之前，wAMD的主要临床治疗是通过激光疗法破坏已形成的CNV。自2004年首个用于AMD的VEGF抑制剂Pegaptanib上市以来，新生血管性AMD的治疗取得了快速进展。美国眼科协会(AAO)明确指出贝伐单抗、albacept和rezumab为黄斑CNV的一线治疗药物。激光疗法可用于治疗凹形CNV患者，PDT可用于治疗凹形CNV患者。2018年华西医院牟佳对AAO的指南和2014年欧洲视网膜协会AMD的诊疗指南做了对比分析，提出了AMD的诊疗策略，值得您参考，如下图。
年龄相关性黄斑变性的治疗
NICE(美国国家健康与护理卓越研究所)2018年的AMD指南与AAO的要求略有不同，提示晚期wAMD的治疗应使用VEGF药物，并提示不同VEGFA药物的疗效和安全性无明显差异。根据该指南，由于雷单抗的制造商愿意提供折扣，因此被指定为首选的一线药物，其次是阿尔巴普，不建议在wAMD的治疗中使用聚加他尼钠。指南公布时贝伐单抗并未被批准用于wAMD的适应症，所以NICE提到贝伐单抗在英国是一种未经许可的药物。
国内对AMD没有明确的指南。根据CDE 2018年发布的《Lancet》，随着抗VEGF药物的上市，PDT治疗不再是首选，抗VEGF药物已经成为新生血管性AMD的一线临床治疗药物。所以国产Companxit推广进口的朱磊单抗和Albacept，都属于新生血管性AMD的一线治疗。
3. 现有治疗方法—多方首推，VEGF药物已成一线疗法
目前针对wAMD的药物主要针对VEGF/VEGFA抗体和融合蛋白，包括刚刚上市的Brolucizumab、rezumab、acesulfame和combretaximab。贝伐单抗经常被过度标记，还有核酸适体治疗药物pegatani和PDT药物vitipofen。下表列出了主要的药物信息。
来源：杜尧数据，备注：pmCNV:病理性近视脉络膜新生血管；CRVO:视网膜中央静脉阻塞；BRVO:视网膜分支静脉阻塞，DME:糖尿病性黄斑水肿
抑制VEGF通路已被证明能穿透视网膜，防止血管渗漏，抑制新生血管的形成，对缓解视网膜水肿，改善视力非常重要。目前这些药物被广泛作为wAMD的一线推荐药物，但需要玻璃体内注射。对VEGF-A的亲和力、在玻璃体中的半衰期和组织渗透性是它们给药频率、安全性和有效性不同的主要原因。
最新获批的Brolucizumab为人源化单链Fv片段抗体(scFV)，由诺华公司在雷单抗的基础上研发，仅保留重链和轻链的高变区。与现有的抗体和融合蛋白相比，Brolucizumab的分子量更小，仅为26 kDa，具有更强的组织穿透性，更好的内循环和药物递送特性，可以递送高浓度药物。Brolucizumab独特的创新性scFV结构使其对VEGFA具有很强的抑制和亲和力，结合VEGF的优势明显。因此，其给药方案更具优势，前3个月可维持每月一次的负荷期后3个月的给药间隔，但剂量更高(6mg/3q3m vs . 2mg/3q2m vs . 0.5mg/3q1m vs . 0.5mg/3q3m的康柏西普)。与基线相比，最佳矫正视力(BCVA)的平均变化在48周时在使用Albacep的头对头测试中达到非劣效性的目标。未来诺华或许可以延续被雷单抗瓜分的市场。
Brolucizumab的作用机制
来源：Creative Biolabs —— Brolucizumab概述
基因泰克和诺华联合研发雷单抗的获批，绝对是wAMD的一个里程碑。这种特异于VEGF-A的Fab抗体片段是基因泰克贝伐单抗的改进版本。通过去除FC片段，其具有更小的体积和仅48 kDa的分子量，从而获得更好的组织渗透性。但事实上，贝伐单抗在wAMD中的疗效和安全性表明，敲除Fc的效果并不显著。贝伐单抗用于肿瘤治疗的剂量高且贵，每瓶100 mg，而用于wAMD的剂量低，所以价格相对便宜，在美国只要50美元，所以常用于分装和过度标示适应症。2011年，它在美国占据了超过50%的市场份额。
在Apxip出现之前，朱雷单克隆抗体主导wAMD市场。而拜耳的融合蛋白Albacep半衰期更长(兔为4.79天)，对VEGFA的亲和力明显增加(0.5对58 pM)，不仅抑制VEGFA，还抑制VEGFB和PGF。与每月一次的雷贝司酮方案相比，可维持两个月一次的治疗间隔。因此，2011年上市后，Apxip迅速抢占市场，销量快速增长，2015年超过朱雷单抗。Apxip现已成为全球销售额前10名，2018年销售额为65.45亿美元。预计2024年未来销售额增长仍将达到73.13亿美元，虽然由于竞品的进入有所下滑。值得注意的是，其保持3个月间隔的sBLA也经历了被拒绝的风险，但在2018年获得了FDA的批准。
在国内wAMD领域，名为Vitepofen的PDT药物利妥昔单抗早于1.6万元一片进入中国，最早于2011年底被CFDA批准上市。雷单抗国内首发价高达9800元。虽然价格贵，但是对于没有特效药可用的中国患者来说，还是有希望的，而且一开始销量就明显增加了。据不完全统计，2012年朱雷单克隆抗体在中国的销售额为0.48亿元，但在2013年迅速增长至1.94亿元。
国产康普西2013年上市，售价6800元，基本3针疗程后每3个月可注射一次，因此迅速抢占国内市场，一度占54%。Percocep是人兔免疫球蛋白Fc段基因的重组融合蛋白。其结构和作用机制与Apocep相似，能够包覆VEGF，更好的阻断VEGF与受体的结合。但当时康柏西普III临床使用是假注射对照，结果显示最佳矫正视力(BCVA)明显提高。但现在，2018年5月在美国开始了一项头对头的三期临床试验，以确定0.5 mg或1.0 mg康普西是否不劣于2.0 mg康普西。如果测试结果
2016年，国产朱雷单克隆抗体触及专利悬崖，面临国产产品竞争时，主动降价2600元。目前，朱雷单克隆抗体和康复喜都已纳入医保，分别为5700元和5550元。但在约定的医保期限内，每眼最高赔付9，每年最高赔付4。阿披实2018年初才进入中国，还没有纳入医保。但能否顺利进入2019年医保谈判，也非常值得关注。2018年全年，美国以外的市场总额为22.27亿美元。2018年前三季度，国内样本医院销售额为2.14亿元。目前国内康普西、阿普西普、雷单抗患者每年分别要负担1.78万元、4.39万元、5.24万元。虽然compa xip 2018年销售额约为8.8亿元，但近年来销售额增幅有所下降。但DME这一新适应症在2018年年中获批，未来有望凭借价格优势继续扩大市场。所以未来国内市场，一大抗体，两大融合蛋白将成为三大支柱。
资料来源：杜尧数据，公司财务报告，备注：拜耳在阿贝尔西普的销售额按1.1295折算成美元。
回顾第一个VEGF药物Pegaptanib。这种含有28个核苷酸的合成抗VEGF RNA适体也注射到眼球的玻璃体中，每次300 g，每6周一次。起初Pegaptanib市场喜人，被各大企业争相收购。NeXstar研发之后几经易手，先是转让给EyetechPharmaceuticals，然后Eyetech被OSI pharmaceutical收购，之后又经历了几轮并购。Pegaptanib的销售受到了雷单抗上市的巨大影响，到2011年销售额仅为1200万美元，美国市场仅占1%。自2013年以来，这种药物一直由Valeant生产和销售。以其不同于其他VEGFA药物的技术特点，拥有特定的患者人群，在AMD中占有一席之地。
本文对AMD药物的市场和上市药物的现状进行了简要的总结，下一部分将对在研药物的现状进行梳理。如果需要立项，也要仔细考察技术风险和商业风险。建议对标的、技术等文献和专利进行详细调查，从时间和空间上对商业风险进行具体评估。