5 月 18 号,美国 Moderna 公司公布了新冠病毒疫苗 mRNA-1273 的早期人体试验结果,45 位受试者均产生抗体。
图源:Molecular Therapy Vol.27 No 4April 2019,中泰证券研究所
疫苗的研发生产工艺有多种,基本上可以分为传统疫苗和新型疫苗。
传统疫苗包括:灭活疫苗,比如利用甲醛灭活病原体产生的,代表品种有乙型脑炎灭活疫苗、脊灰灭活疫苗等;亚单位疫苗,通过提取或合成细菌、病毒外壳的特殊结构,用抗原决定簇制成的疫苗,代表产品有流感亚单位疫苗;减毒疫苗,比如人工致弱或者筛选弱毒株培养后制备,水痘疫苗就是典型的减毒疫苗。
「疫苗之父」爱德华·詹纳从感染牛痘的人身上取下牛痘疱液,注射到其他人身上,待新注射者有了疱液后再传给其他人。不过这种直接人转人的方法是有潜在风险的,万一有一个人携带了病毒(如乙肝、梅毒等),那么就会造成后继者的感染。
新型疫苗则包括:基因工程亚单位疫苗,比如乙肝疫苗,还有现在排队接种的HPV疫苗,安全性有保障,而且稳定,但生产工艺复杂;基因工程活载体疫苗,我们熟知的埃博拉病毒疫苗就是;核酸疫苗,直接将病原体抗原的基因与相关载体重组,不过目前上市产品少之又少。
其实单从优缺点上看,传统疫苗中的灭活疫苗和减毒疫苗都是很好的技术路线。灭活疫苗安全,保存方便,工艺简单,现有的很多畜牧养殖用疫苗很多是灭活疫苗。
但研发周期长,是此类疫苗的死穴。
减毒疫苗、灭活疫苗乃至亚单位疫苗,研发周期往往在几年以上,而且生产周期也要小半年的时间,在目前这种状态下,如果一直没有特效药问世,那么七八年后,世上到底有多少人存在还是个未知数。
所以这次国外采用了核酸疫苗研发方式,时间不足 6 个月。虽然临床试验取得效果,但不能过分乐观。
有核酸疫苗就万事大吉了吗?
关于 Moderna 公司研发的新冠疫苗,还有很多问题需要解决。
首先,有抗体等于有免疫力吗?
目前该疫苗的评价标准是中和抗体,但这个中和抗体是否能代表有免疫力,尚未有非常明确的数据支持。
我们知道打乙肝疫苗后,人体会免疫产生乙肝表面抗体。这个乙肝表面抗体就是一个评价标准,能告知有无免疫力。
但别忘了一点,那些体内有乙肝 e 抗体的乙肝患者,处于病情恢复期。如果没有大量的科研临床数据,初次遇到,我们可能会把这个 e 抗体视为有免疫力的指标。所以,这个中和抗体是否真的有指标效果,需要验证。
其次,即使真的被我们猜对了中和抗体,那么中和抗体有多少滴度才能保证有免疫力?
如果把身体看作一个国家,那么有一万个士兵,就可以抵御外族入侵。但如果你只有五千个士兵呢?还能起到防御效果吗?
中和抗体同样存在类似问题,多少才抗体才能起效?
出于伦理和其他方面考虑,我们不能让接种疫苗后的志愿者去暴露于新冠病毒面前,但只有经得过病毒暴露后还能安然无事才能说明有效。
此外,中和抗体的滴度能维持多久?
在我们打了乙肝疫苗后,会检测有无产生表面抗体,如果表面抗体很弱,可能就需要补打疫苗。类似一万个士兵确实有了,但一个月就伤亡了九千个,那么这样就无法保证疫苗有效,所以一个长久的维持时间非常重要。
最好的效果就是免疫系统产生记忆效应,在很长一段时间内必须更新产生抗体。新生儿之所以要注射乙肝疫苗,主要就是这个记忆效应。
当然目前是应急状态,这个疫苗可能无法形成终身记忆效应,但维持的时间越久越好。
最后,病毒一旦变异,可能需要重新开发。
Moderna 公司采用了一种类似非常精准的基因序列方式研发,和配钥匙的思路很像。
这次配好了钥匙,但可能下次就开不了锁。因为锁和钥匙是死的,病毒是活的,可能会变异。其实这一点正是灭活疫苗的优势所在,多把钥匙配锁,能蒙对的概率会大很多。
这些问题都指向一个现状,对于新冠病毒,我们了解的还远远不够,至少没有像乙肝病毒那样透彻。
现在乙肝病毒有五个指标,排列组合后,可以明确是急性感染期还是慢性潜伏期,是强传染期还是弱传染期,不一而足。
而新冠病毒还差的很多,知道 IgG/IgM、核酸、肺部影像等指标,还是无法满足我们对治疗和预防的需求。
当然,Moderna 能在人体内表达出想要的蛋白,这已经是非常值得尊敬的成绩了,非常了不起。
这种成功,从理论上讲实现了一种可能性,那就是只要知道有效的基因序列,就能很方便的开发出任何一个疫苗。至于疫苗的有效性,还是需要时间的考验。
由于没有更多详尽的数据和试验披露,所以对于 Moderna 新冠病毒疫苗的成绩,在此不多赘述。
不过 Moderna 研发 mRNA 疫苗并非是一时兴起,其 mRNA-4157 实体瘤疫苗已经在临床 II 期阶段,而且还有四种 mRNA 抗肿瘤疫苗也已经走在了临床 I 期阶段,关于传染病的 mRNA 疫苗更是有七八种在研发阶段,所以说Moderna是在发挥自己的特长优势来向新冠疫苗发起冲锋。
国内外 mRNA 疫苗企业除了 Moderna 外,还有 BionTech SE 、CureVac AG 、斯微(上海)生物科技。其中 CureVac AG 的新冠疫苗处于临床前研发阶段,预计今年 6 ~ 7 月申报进入临床试验。
目前国内新冠疫苗也正在如火如荼的临床试验中,且首家人用 P3 生物医药生产车间项目完成交付,这标志着全球最大的新冠疫苗车间在中国诞生,预计年产能一亿剂,可满足大规模紧急使用和常规接种。
在 5 月 18 日开幕的世卫大会上,习近平主席宣布,中国新冠疫苗研发完成并投入使用后,将作为全球公共产品,为实现疫苗在发展中国家的可及性和可担负性做出贡献。
期待在各国努力下,新冠肺炎疫情能早日结束。
(责编:果子)