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新药巡礼:BMS冲击TyK2靶点首个成药

2023-03-27 责任编辑:未填 浏览数:21 天涯医药网

核心提示:目前,TyK2抑制剂的主要适应症为银屑病、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎等与免疫炎症相关的疾病。I期临床:2015年10月,一项随机、双盲、安慰剂对照、单剂量和多剂量I期临床试验(NCT02534636)开始评估Deucravacitinib。

在上一篇文章中,我们重点介绍了目前竞争激烈,有望实现首个自身免疫抗肿瘤靶点——OX40(KHK-4083是首个挑战OX40靶点的药物)。本期,我们将走进另一个潜在的药物靶标TyK2和最有机会成为靶标中第一个药物的“参赛者”——Deucravacitinib。

、TyK2靶点

酪氨酸激酶2 (TyK2)是Janus激酶家族(JAK)的成员,该家族还包含三个激酶靶点,JAK1、JAK2和JAK3。作为非受体酪氨酸激酶JAK家族的成员,已经发现JAK家族在介导引起炎症的各种细胞因子的信号转导中起着关键作用。因此,相关激酶抑制剂是许多严重炎症和自身免疫性疾病的重点发展方向。

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TyK2参与不同细胞因子(如I型IFN、IL-6、IL-12或IL-23)启动的细胞内信号转导,并导致下游STAT磷酸化。其中,其参与的IL-23信号通路在银屑病相关的炎症信号通路中起重要作用(见下文)。此外,Tyk2基因的变异与多种自身免疫性疾病有关,TyK2的失活变异对包括系统性红斑狼疮在内的多种免疫介导的疾病具有显著的保护作用。

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、TyK2新机制抑制剂

到目前为止,所有已知的小分子JAK抑制剂都是活性位点导向型抑制剂,它们与JAK蛋白催化结构域(又称JH1结构域)的ATP结合位点结合,通过阻断ATP与JAK蛋白的结合来抑制激酶的催化活性,从而抑制相关通路的信号转导。

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Deucacitinib (BMS-98165,上图右下角)是BMS公司研发的新一代Tyk2小分子抑制剂。与已知的JAK抑制剂不同,Deucravacitinib选择性地与TK2的假激酶结构域(JH2)结合,通过分子变构机制抑制TK2激酶的活性,对JAK1-3(下图compd 11)的抑制能力较弱,可有效降低JAK2激酶1-3的抑制作用引起的不良反应。

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同时,Deucravacitinib也是目前国际上临床进展最先进的TyK2抑制剂研究产品。据统计,全球在研的TyK2抑制剂产品有13个,其中8个处于临床阶段。具体信息如下:

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、Deucravacitinib

指示

目前,TyK2抑制剂的主要适应症为银屑病、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎等与免疫炎症相关的疾病。其中,银屑病是Deucravacitinib等在研产品的主要方向。

银屑病是一种免疫介导的慢性、复发性、炎症性和系统性疾病,由遗传和环境的相互作用诱发。其典型临床表现为鳞屑性红斑或斑块,局限或广泛分布,无传染性,治疗困难,常患终身病。银屑病的临床治疗药物主要有维生素D3类似物、糖皮质激素等外用药物,以及甲氨蝶呤、环孢素等内服药物。

临床表现

I期临床:2015年10月,一项随机、双盲、安慰剂对照、单剂量和多剂量I期临床试验(NCT02534636)开始评估Deucravacitinib在健康受试者和中度至重度银屑病患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。试验结果表明,Deucravacitinib表现出良好的安全性,未引起严重或严重的不良反应。药效学数据显示,IL-12介导的IFN-的产生在所有剂量下均以浓度依赖性方式受到抑制。

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II期临床:2016年12月,一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组II期研究(NCT02931838)在美国、加拿大和其他国家启动,以评估Deucravacitinib对中重度银屑病患者的临床疗效和安全性。结果显示,在第12周,每天服用12mg Deucravacitinib的实验组的银屑病面积和严重程度评分(PASI)减少了75%以上,分别为67%(BID 6mg)和75%(QD 12mg),与安慰剂组相比有显著差异()。

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期临床:2018年7月,两项随机、双盲、安慰剂对照和活性药物对照的期试验(NCT03624127,poet yk-PSO-1;NCT03611751,POETYK-PSO-2)同时开始,以评估Deucravacitinib与安慰剂或Apremilast (Otezla)在中度至重度斑块型银屑病患者中的疗效和安全性。Apremilast是安进公司研发的PDE4抑制剂,2014年获得FDA批准上市。用于治疗中度至重度斑块型银屑病成年患者,适用于光疗和全身治疗。

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顶线测试数据显示,在第16周,Deucravacitinib组中PASI评分降低超过75%的患者比例达到58.7%和53.6%,显著高于Apremilast组(poet yk-PSO-1:Poyk-PSO-2: P=0.0003)和安慰剂组()。

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此外,Deucravacitinib没有导致与JAK激酶1-3抑制相关的不良反应。

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除了银屑病,Deucravacitinib还具有其他适应症,例如处于II期临床阶段的皮肤红斑狼疮、溃疡性结肠炎和克罗恩病。

TyK2抑制剂作为一个新的靶点,目前在研的管道很少,但都在临床阶段,预计短期内会进入商业竞争阶段。由于在研产品适应症相近,后续产品在临床阶段必然面临与目标产品的激烈竞争。Deucravacitinib的先发优势可能会给它一个有利的“地形”。

参考数据

1.中华医学会皮肤性病学分会银屑病专业委员会。(2019).中国银屑病诊疗指南(2018短版)。中国皮肤病学杂志

2.治疗银屑病的JAK抑制剂:关注选择性TYK2 2020年3月

3.IL-23/Th17轴在银屑病免疫发病中的作用。J InvestDermatol。2009年6月

4.高选择性抑制酪氨酸激酶2 (TYK2)治疗自身免疫性疾病:发现变构抑制剂。2019年十月

5.BMS-986165是一种选择性、有效的酪氨酸激酶2的别构小分子抑制剂,这是首次在人体内进行的研究

6.银屑病中选择性酪氨酸激酶2抑制的2期试验。能医学博士。2018年十月

7.公司公告

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