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深度综述:全面解读帕金森病治疗最新进展

2023-03-19 责任编辑:未填 浏览数:9 天涯医药网

核心提示:目前在2期临床试验中用于治疗GBA突变的早期PD患者。另一种GBA激动剂LTI-291在荷兰的一项2期临床试验中用于治疗具有特定GBA基因突变(NTR6960,eudract 2017-004086-27)的PD患者。。

2017年是英国医生詹姆斯帕金森首次发表帕金森病(PD)描述的200周年。虽然医生很早就能诊断这种疾病,但PD治疗的第一次突破出现在20世纪60年代,左旋多巴首次在PD患者中显示出临床疗效。自从左旋多巴问世以来,它一直是控制PD症状的主要疗法。左旋多巴的作用是弥补PD患者多巴胺信号通路的缺陷,但这种疗法的疗效随着病情的加重而逐渐减弱,并且会带来各种副作用。在过去的十年里,研究人员开始探索帕金森病的其他治疗方法。最近,发表在《Nature Reviews Drug Discovery》杂志上的一篇综述评估了这些治疗帕金森病的新策略。在今天的文章中,药明康德微信团队将与读者分享这些治疗PD的新策略。

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PD疾病发生机理

PD是一种与年龄相关的神经退行性疾病,其中黑质中的多巴胺神经元随着时间的推移逐渐死亡。这就导致了PD最经典的症状:静态震颤和肢体僵硬。除了多巴胺系统功能的降低,PD患者还存在其他类型神经通路的异常,包括胆碱、5-羟色胺、谷氨酸和去甲肾上腺素通路。PD的发病机制非常复杂,导致神经元死亡的分子机制尚未完全阐明,但科学研究有助于发现许多与PD病理相关的通路。主要致病因素包括:

-突触核蛋白聚集:-突触核蛋白在体内以多种构象存在,它们之间的动态平衡受包括氧化应激、翻译后蛋白质修饰、脂肪酸、磷脂和金属离子浓度等因素的调节。这些因素之间的平衡控制着-突触核蛋白的水平和聚集。当-突触核蛋白由可溶性单体转变为不溶性淀粉样沉积物时,就会产生神经毒性。研究表明,错误折叠的-突触核蛋白可以像朊病毒一样在细胞间传播,并可以导致内源性-突触核蛋白在新细胞中聚集。因此,少数细胞中-突触核蛋白的错误折叠可能会逐渐扩散到其他脑区。

线粒体功能障碍:线粒体呼吸链中复合物1的功能障碍会导致膜电位的改变,扰乱钙离子平衡和细胞色素c的释放。

氧化应激:与线粒体功能障碍密切相关,黑质多巴胺神经元对氧化应激特别敏感。线粒体功能障碍和氧化应激的增加会导致溶酶体自噬系统的缺陷。这表明在导致PD的不同病理途径之间可能存在密切的关系。

自噬功能障碍:这可能改善-突触核蛋白在细胞间的释放和扩散。

基于对帕金森病发病机制的进一步了解,研究人员发现了许多创新靶点,并开发了新的研究中的治疗方法。在过去的十年中,科学研究发现了24个与PD风险相关的基因位点,针对这些位点相关蛋白的在研药物也进入了早期研发阶段。让我们来看看这些创新疗法:

基因疗法

帕金森病的新兴治疗方法之一是使用基因疗法将多巴胺代谢中的关键蛋白直接转运到基底核。例如,ProSavin(OXB-101)是一种病毒载体,可以将多巴胺合成所需的三种关键酶转运到大脑。在一项小规模的1/2期开放性临床试验中,将ProSavin注射到15名PD患者的壳核中。结果表明,治疗后6-12个月,患者的运动能力呈剂量依赖性增加。目前,研究人员开发了新一代病毒载体(OXB-102),可以更好地表达递送的基因。预计将于2018年底启动1/2期剂量递增研究,以测试其治疗晚期帕金森病患者的疗效。

另一种基因疗法旨在恢复多巴胺神经元中多巴脱羧酶(AADC)的水平。使用一种名叫VY-AADC的病毒载体,这种基因疗法希望在多巴胺神经元中持续表达AADC,从而长时间增强多巴向多巴胺的转化。目前,针对15例晚期PD患者的1b期临床试验正在进行中。2017年发表的中期结果表明,这种疗法可以永久性地和剂量依赖性地增加AADC的活性,同时产生相应的运动能力改善。美国FDA已批准IND申请,并授予VY-AADC重点2/3期临床项目再生医学高级治疗(RMAT)资格。这项临床研究预计在2020年末或2021年初完成。

目前,基因治疗需要开颅手术将病毒载体注入患者脑内,这意味着这些方法并不适合早期PD患者。改进基因治疗的应用方法,降低其侵袭性,是帕金森病基因治疗研究和发展的重要方向。

-突触核蛋白靶向疗法

所有PD患者都会出现毒性-突触核蛋白聚集。目前对抗-突触核蛋白引起的细胞毒性有三种策略:通过免疫疗法阻断-突触核蛋白的扩散;抑制-突触核蛋白的聚集;促进-突触核蛋白的清除,可以通过抑制其产生或促进其分解来实现。

在过去的十年中,几个研究小组已经开发了针对-突触核蛋白的抗体或-突触核蛋白疫苗,作为改变疾病进程的疗法。其中,名为PRX002的-突触核蛋白单克隆抗体的安全性已在1期临床试验中得到证明。这项研究还表明,PRX002可以进入中枢神经系统,降低血清中-突触核蛋白的水平。罗氏于2017年7月开始了一项随机、双盲、安慰剂对照的2期临床试验,以测试早期帕金森病患者每月静脉注射PRX002的疗效。这项测试的主要终点是运动能力相对于基线的变化。

Affiris开发了两种模拟-突触核蛋白的多肽疫苗(Affitopes PD01A和PD03A)。在小鼠模型中,这些疫苗可以降低神经元轴突和突触中-突触核蛋白寡聚体的水平,减少多巴胺神经元的死亡。2017年6月发表的1期临床研究顶线结果显示,Affitope PD03A在早期PD患者中表现出良好的安全性和耐受性,并能以剂量依赖的方式刺激宿主的免疫反应。今年8月,长期数据显示,第36周的加强注射可以重新激活患者的免疫反应。这些数据鼓励人们继续临床研究和开发。

然而,当免疫疗法用于治疗PD时,仍有几个挑战需要解决,其中之一是足够水平的抗体能否到达指定的脑区并对靶蛋白产生预期的效果。未来几年对这些蛋白质对患者影响的研究将有助于回答这个问题。

除了免疫疗法,另一个策略是防止或减少-突触核蛋白的聚集。例如,命名为anle138b的化合物可以与-突触核蛋白的特定结构位点结合,并在体外和体内抑制致病性-突触核蛋白寡聚体的产生。目前,该化合物的功能仅在动物模型中得到验证。另一种名为NPT200-11的化合物通过阻断-突触核蛋白和细胞膜之间的相互作用来减少寡聚体的形成。该化合物已完成1期临床试验。这些化合物的潜在优势在于它们是小分子,因此与单克隆抗体相比,它们更容易到达指定的脑区,并且没有被宿主抗体中和的风险。

其他靶向-突触核蛋白积累的方法包括使用基因沉默(siRNA)来降低-突触核蛋白水平。靶向-突触核蛋白的SiRNA可以使非人灵长类动物模型中-突触核蛋白的表达水平降低40%。对于有多份SNCA基因拷贝的患者,这种方法可能更有效。最近,RNA靶向治疗在治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)和遗传性甲状腺素介导的淀粉样变性(hATTR)方面的成功,也唤起了人们将其用于治疗PD的希望。

谷胱甘肽替代疗法

还原型谷胱甘肽与清除活性氧和细胞解毒的过程有关,其水平在早期PD患者中降低。因此,恢复PD患者的谷胱甘肽水平也是一个研究方向。然而,谷胱甘肽替代疗法的挑战在于,这种多肽在血浆中的半衰期只有2.5分钟,这意味着很难将足够的谷胱甘肽送入大脑。在一些研究中,鼻吸入可能是将谷胱甘肽输送到大脑的有效方式。然而,目前无法确认谷胱甘肽以其目前的形式在大脑中能够达到足够的浓度并停留足够长的时间以产生疗效。这是这种疗法需要解决的最大挑战。

溶酶体途径和GBA激活剂

目前的统计表明,约5-10%的PD患者在GBA基因中携带基因突变,导致溶酶体蛋白酶的丢失。有趣的是,增强GBA活性可以通过清除糖脂水平来调节或减少-突触核蛋白的错误折叠。这种相互作用通过增强GBA活性支持PD的治疗。

目前,针对GBA的几个2期临床试验正在进行中。Amboxol是一种小分子伴侣,可在体内外增加GBA的活性,降低-突触核蛋白的水平。另一种GBA激动剂LTI-291在荷兰的一项2期临床试验中用于治疗具有特定GBA基因突变(NTR6960,eudract 2017-004086-27)的PD患者。Venglustat虽然不针对GBA,但它是一种葡萄糖神经酰胺合成酶的抑制剂,可以降低糖脂水平,从而减少-突触核蛋白的错误折叠。目前在2期临床试验中用于治疗GBA突变的早期PD患者。这些2期临床试验和随访研究的结果对于确定溶酶体途径是否能为PD带来创新疗法具有重要意义。

铁螯合剂

PD患者大脑黑质致密部铁水平明显升高,铁水平与病情严重程度呈正相关。虽然铁在PD脑中过度积累的机制尚未阐明,但铁螯合剂被认为在PD患者中起到保护神经的作用。最近,去铁酮,一种可以穿过细胞膜的铁螯合剂,可以以剂量依赖的方式减少MPTP诱导的氧化损伤,并改善小鼠的运动功能。然后,在一项单中心、双盲、安慰剂对照的临床试验中,40名早期PD患者接受了去铁酮治疗。同时,患者接受多巴胺治疗。结果表明,去铁酮能改善铁在黑质的沉积和患者的运动能力。目前,去铁酮正在进行2期临床试验,涉及338名早期帕金森病患者。

值得注意的是,改变铁在人体内的代谢可能会引起多种副作用,影响造血等全身指标。因此,在不影响血液循环中金属水平的情况下局部减少铁沉积的策略更有吸引力。

GLP1受体激动剂

流行病学和临床资料表明,帕金森病和二型糖尿病病(T2DM)可能有共同的失控信号通路,这意味着它们可能有共同的病理机制。在T2DM的早期阶段,患者会出现胰岛素抵抗,从而对代谢和炎症产生一系列不利影响。在PD早期,患者存在相似的糖代谢和能量代谢障碍,脑内胰岛素信号通路的缺失可能在PD的发生中起重要作用。

艾塞那肽被批准用于治疗T2DM。它是一种具有抗炎和抗氧化作用的GLP1受体激动剂。实验结果表明艾塞那肽对帕金森病患者有疗效。目前,艾塞那肽正在另一项临床试验中治疗PD患者,测试一年治疗对患者生活质量、抑郁、运动能力、认知能力等指标的影响。此外,一项以安慰剂为对照的单中心、双盲、2期临床试验正在测试利拉鲁肽对57名PD患者的疗效。利拉鲁肽是人类GLP1的类似物,具有更长的半衰期,并已被批准用于治疗T2DM。

我们需要更多的大规模临床试验来验证靶向GLP1受体是否能够为PD患者提供持久而有意义的神经保护。

LRRK2抑制剂

在PD相关基因中,LRRK2基因被认为是一个关键因素。PD患者携带的LRRK2基因突变与细胞培养环境中神经元的病理性蛋白激酶活性有关,这引起了人们对开发LRRK2激酶抑制剂的兴趣。虽然LRKK2基因突变的PD患者仅占PD患者总数的一小部分,但最近的研究发现,从PD患者获得的多巴胺神经元和小胶质细胞中,野生型LRKK2蛋白激酶的活性增加。这意味着LRKK2抑制剂可能对没有LRKK2基因突变的PD患者有效。

第一个LRRK2的小分子抑制剂DNL201于2017年进入临床试验,并在1期试验中在健康志愿者中显示出抑制LRRK2激酶的活性。另一种LRRK2抑制剂DNL151目前正在健康志愿者中进行测试,以找出最有希望用于测试LRRK2基因突变的PD患者的分子。

FAF1抑制剂

PARK2基因突变与早期帕金森病相关。而由PARK2编码的parkin的正常功能是抑制促凋亡蛋白FAF1的活性。这一发现导致了抑制FAF1作为治疗帕金森病的创新策略。KM-819是一种FAF1的小分子抑制剂,目前正在韩国进行1期临床试验。

结语

我们在寻找和开发帕金森病新疗法方面取得了巨大进展,许多候选药物正在进入临床研究,这些药物有可能改变疾病的进程。虽然PD的发病机制尚未完全阐明,但随着更好的疾病生物标志物和靶点的发现,开发更好的PD治疗方法具有广阔的前景。

在临床前研究中,我们需要更加关注新化合物的疗效,在各种模型和研究中验证新化合物的疗效,并与已知分子进行比较。以前的研究表明,在临床前动物实验中仅显示轻微疗效的化合物在2期或3期试验中可能不会显示疗效。我们需要现代和前瞻性的科学研究来促进发现对帕金森病患者更有效的药物实体。

本文标题图来自123RF。

参考资料:

[1]查文等人,(2018)。帕金森病的治疗策略:超越多巴胺能药物。自然评论药物发现,

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