癌症的耐药性是当今癌症治疗的一大难题。临床上经常看到肿瘤组织在靶向治疗后明显变小,但很快又再次恶化。肿瘤学家一直希望能够快速检测出患者的癌症耐药机制,从而确定对肿瘤仍然有效的其他药物。
最近,一组来自麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所、麻省总医院(MGH)、IBM研究院等组织的研究人员通过对42名对靶向治疗耐药的胃肠癌患者的研究发现,当肿瘤细胞产生耐药性时,多个基因突变同时发生,导致基因异质性的多机制耐药。液体活检比组织活检更能捕捉获得性耐药的遗传异质性。实验结果最近发表在《自然医学》上。
活检是目前癌症诊断的主要方法,但它们是侵入性的,并且只能观察单个肿瘤中的一个部位。然而,肿瘤细胞,甚至肿瘤周围的细胞,可以在基因上彼此不同。液体活检的对象是外周血循环肿瘤DNA(ctDNA),包括一系列肿瘤DNA片段,其来源主要有四种:循环肿瘤细胞、肿瘤细胞凋亡后释放的DNA、肿瘤细胞坏死后释放的DNA、外来体。因此,液体活检结合了多个肿瘤病变的信息,是一种很有前途的替代方法,但在临床上没有广泛应用。
研究小组比较了具有耐药性的胃肠癌患者的液体活检和标准组织活检的结果。当患者出现耐药性迹象时,研究人员使用液体和组织活检,然后完成外显子测序。他们使用一套由布罗德研究所开发的计算工具,名为PhylogicNDT,来分析肿瘤DNA及其耐药性突变。它表明,数据获得性耐药通常以肿瘤异质性为特征,在多个病灶之间存在区域性和进化差异。与液体活检的直接比较表明,在近80%的病例中,液体活检发现了与耐药性相关的临床相关基因变化,而这是标准活检无法识别的。此外,该研究还提出了耐药的潜在分子机制,这可能为更个体化的新治疗方案指明了方向。
液体(ctDNA)与组织活检发现的突变数对比:黄色2突变,蓝色2突变,灰色无突变(图片来源:参考文献[2])
布罗德研究所癌症基因组计算分析组主任、论文合著者Gad Getz博士说:“值得注意的是,我们的分析发现,几乎所有患者都同时产生了多种耐药机制,而不是一种,这可能比我们之前想象的更普遍。这是一个真正的科学范式转变,这将迫使我们不仅重新思考抗癌药物的生物学,而且重新思考未来在治疗中如何应对。”但作者强调,要全面了解抗癌药物的耐药性,还需要更大规模、更全面的试验。“为了真正确定癌症耐药机制的整体情况,我们需要更广泛的研究,涵盖各种药物和癌症类型。”
文章的另一位合著者,哈佛医学院和麻省总医院副教授Ryan Corcoran博士说:“这项实验是在癌症耐药性领域直接比较液体活检和组织活检的最大一次实验。我们的实验结果表明,液体活检可能是评估患者肿瘤在对治疗产生耐药性后如何演变的首选临床方法。”
参考资料:
[1].液体活检揭示了与癌症耐药性相关的基因改变。检索于2019年9月17日,来自
[2].科科伦。等人(2019)用于检测胃肠癌获得性耐药性和肿瘤异质性的液体与组织活检。自然医学。
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