STAT3是信号转导和转录激活因子(STAT)家族的主要成员。研究证实，STAT3能调节细胞生长周期和免疫反应，在大多数肿瘤中高表达，与预后密切相关。因此，许多药物开发商一直在开发针对STAT3的靶向药物。目前，许多药物已经进入临床并取得了良好的反应，更多的STAT3抑制剂正在进行临床前开发。因此，STAT3靶向药物的研发也被认为是下一步肿瘤药物的“风口”，备受关注。
一关于STAT3
从结构上看，STAT3蛋白由770个氨基酸组成，有6个结构域：TAD、DBD、LD、SH2、NTD和CCD。这六个结构域在功能调节中发挥各自的作用，其中TAD中的氨基酸残基Y705和S727为磷酸化位点，是STAT3激活的主要途径。DBD用于结合特定的DNA序列；LD可以连接DBD和SH2域；SH2影响STAT3的二聚化；NTD影响STAT3二聚体的成核和DNA结合；CCD主要负责募集STAT3与受体结合。在这六个结构域中，SH2含有pY、疏水pY 1和pY-X三个结合口袋(图1)，是目前药物研发的重点靶域。
图1 STAT3结构
STAT3调节肿瘤发生发展的主要机制包括：a .促进肿瘤干燥和肿瘤干细胞增殖；b、抗萎蔫、上调Bcl-xL、Mcl-1、Bcl-2等蛋白；c、促进肿瘤转移，诱导基质金属蛋白酶(如MMP-1、MMP-2、MMP-9)的表达；d .促进免疫逃逸：下调促炎细胞因子/趋化因子。(图2)
图2 STAT3相关通道及其功能
二. 靶向STAT3的肿瘤药物开发
鉴于STAT3在肿瘤发生发展中的关键作用，以STAT3为靶点进行药物开发已成为近二十年来主要的药物研究热点之一。目前已有许多化合物被报道具有STAT3相关通路抑制活性，许多药物已进入临床(图3)。
图3处于临床阶段的STAT3抑制剂
图3显示了目前处于临床研究阶段的多个STAT3抑制剂，包括TTI-101、纳帕布卡辛、DSP-0337等。这些药物可分为苯并噻吩类、磺胺类、黄酮类、醌类、萜类等。从开发来源来看，有结构修饰、天然药物、旧药新用等。作用机制包括特异性结合STAT3结构域、抑制STAT3相关通路、抑制肿瘤干细胞等。适应症包括肝癌、结直肠癌、黑色素瘤、白血病等。这些足以反映STAT3抑制剂研发和临床应用的多样化。
三靶向STAT3药物开发的未来
目前，STAT3靶向药物的开发已经进入深度开发阶段。虽然目前市场上还没有相关药物，但已经凸显出巨大的应用前景。
图4 stat 3降解剂(PROTAC)的开发
未来会越来越重视以STAT3为靶点的药物开发，不断推出新的药物开发技术，如PROTAC技术(图4)。靶向嵌合体技术(PROTAC)是一种蛋白质降解技术。STAT3-PROTAC既能抑制STAT3的功能，又能直接降解STAT3，在克服肿瘤耐药性方面有很大优势。
目前国内外都有癌症药物研发的浪潮。靶向STAT3作为癌症药物研发的主要热点之一，受到越来越多的关注，这也促使许多药物研究者在该领域投入越来越多的精力。相信未来会有更多优秀的STAT3靶向药物进入临床，惠及广大癌症患者。
参考资料：
用于癌症治疗的小分子STAT3抑制剂开发的最新进展：从磷酸化抑制到蛋白质降解，2021年。