糖尿病是一种古老的疾病，《皇帝内经》中即有记载，中国传统医学称之为'消渴病'，坊间也称为'富贵病'。目前全世界糖尿病病人有4.63亿人左右，并且以惊人的速度递增，中国糖尿病病人约为1.164亿人，患病人数位居世界第一。
这是一种因胰岛素绝对或相对不足，或者靶细胞对胰岛素敏感性降低引起的以糖代谢紊乱为主的慢性综合性疾病，其中2型糖尿病的发生是外周胰岛素抵抗和β细胞功能缺陷共同作用的结果。近十年研究最热的小分子口服降糖药主要有两类，即DPP-IV抑制剂(格列汀类药物)与SGLT2抑制剂(格列净类药物)。本文笔者将就恩格列净的发现，优化过程做一个简单的介绍。
恩格列净最初由勃林格殷格翰研发，后期和礼来联合开发，于2014年5月22日首先获得欧洲药物管理局(EMA)批准上市，2014年8月1日获得美国FDA批准上市，2014年12月26日获日本药品与医疗器械管理局(PMDA)批准上市，2017年9月21日获CFDA批准在中国上市，商品名为Jardiance®。
销售额方面，据2019年年报统计，恩格列净的全球销售额已达到33.54亿美元；且与恩格列净组成复方制剂。2015年勃林格殷格翰公司获批上市的'恩格列净/盐酸二甲双胍'、'恩格列净/利格列汀'，亦有不错的市场表现；在此基础上，勃林格殷格翰于2020年继续上市复方产品'恩格列净/利格列汀/二甲双胍'。
其结构式和3D模型如下:
图5 合成路线二
当然，路线一用到了丁基锂试剂和低温条件，条件苛刻；路线二用温和的格式试剂代替丁基锂，温度也不需要控制到-78度那么低，得到lll.1后直接使用三乙基氯硅烷还原重结晶即可得到高纯度的恩格列净，该方法已经可以百千克级别的生产。当然，更好的路线永远在路上。
参考文献：
1. SGLT2抑制剂类糖尿病药物合成路线汇总，药渡；
2. 中国新药杂志，2016年，第25卷，第6期；
3. US7579449B2；
4. WO2006120208A1；
5. WO2011039107A1。