文|本尼迪克特
最近，BCMA目标的消息不断。6月1日，美国FDA授予让桑Teclistamab(JNJ-64007957)突破性治疗认证(BTD)。Teclistamab是CD3BCMA双抗体。6月3日，NMPA接受了安脉生物CD3/BCMA双抗体EMB-06的临床试验申请。
BCMA作为多发性骨髓瘤(MM)的关键诊断标志物和治疗靶点，已被多家公司陆续布局。目前，以BCMA为目标的CAR-T细胞疗法和ADC药物已经获准上市，双抗体药物正在获得发展势头。未来，谁能笑傲江湖双抗体、ADC和CAR-T瞄准BCMA，值得深思。
01 BCMA
BCMA代表B细胞成熟抗原，属于肿瘤坏死因子受体家族。BCMA主要表达于晚期B细胞、短寿命增殖浆细胞和长寿命浆细胞表面，而不表达于初始B细胞、CD34阳性造血干细胞和其他正常组织细胞。由于其特异的表达能力，BCMA已成为多发性骨髓瘤(MM)良好的诊断标志物和治疗靶点。
BCMA的配体是BAFF和APRIL。BCMA与BAFF合用时，可激活经典和非经典的NF-B通路和JNK信号通路，上调抗凋亡蛋白的表达，下调促凋亡蛋白的表达。当BCMA与APRIL联合应用时，免疫检查点的表达水平上调，从而创造一个具有免疫抑制作用的骨髓微环境。
图1:BCMA配体示意图
02 BCMA ADC
Blerep (Belantamab Mafodotin，GSK2857916)是GSK研发的BCMA靶向ADC药物，也是全球首个BCMA ADC药物。2020年8月，Blenrep被批准用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)的成年患者，这些患者此前接受了至少四种治疗。
Blenrep结构：
(1)抗体：J6M0是一种完全人源化的抗BCMA单克隆抗体，通过FC区的脱盐和糖基化增强单克隆抗体FcR的结合能力，有效阻断BCMA与BAFF/APRIL结合激活的NF-kB下游通路，下调抗凋亡蛋白的表达，上调促凋亡蛋白的表达。
(2)接头：不可裂解的接头，没有旁观者效应。
(3)有效载荷：Blendrep使用MMAF作为有效载荷。MMAF是一种微管蛋白抑制剂，通过阻断微管聚合来抑制细胞分裂，使肿瘤细胞停止在G/M期，并诱导细胞凋亡。DAR=4。
图Blenrep结构示意图
基于关键的DREAMM-2研究，Blenrep被批准上市。共有196名在过去接受过过度治疗的R/R MM患者参加了该试验，他们在过去接受了7种中位治疗方案。结果表明，Blenrep 2.5mg/kg Q3W总缓解率为31%。在缓解期患者中，73%的患者DoR6个月。
就不良事件而言，Blenrep3级或以上不良事件包括角膜病变/微囊性上皮改变(MEC；46%)、血小板减少症(22%)、贫血(21%)、淋巴细胞计数减少(13%)和中性粒细胞减少症(11%)。近一半的受试者要忍受角膜疾病的眼部毒性，Blenrep的安全性很难说。
2020年，ASCO也发表了Blenrep联合硼替佐米/地塞米松治疗MM的数据，联合方案的总体ORR和VGPR分别达到78%和50%。总体疗效数据很亮眼，但不良事件的发生率随之增加。3级或以上的TRAE包括角膜病变(MEC，56%)和血小板减少症(61%)。未来，GSK需要考虑如何控制Blenrep方案的安全性，否则，角膜疾病导致的失明可能是患者无法接受的。
03 BCMA 双抗
BCMA双抗体可以同时靶向骨髓瘤细胞上的BCMA和T细胞上的CD3，通过募集T细胞杀死BCMA高表达的骨髓瘤细胞。目前还没有CD3BCMA双抗体产品获准上市。许多跨国巨头都部署了BCMA双抗，包括Regeneron、艾伯维、让桑、辉瑞和安进。国内百济神舟(安进引进的AMG701)和安脉生物(EMB-06)也布局了这种双反目标组合。
图：让桑替克里斯他单抗的作用机制
从设计上看，双抗体产品大部分是静脉给药，而让桑和辉瑞的双抗体品种是皮下给药。皮下给药有望降低静脉给药的高毒副作用，提高药物安全性。
从有效性数据分析，让桑Telistamab整体ORR为65%，其次是艾伯维的TNB-383B，ORR为52%；从安全性来看，虽然让桑、艾比、雷根尼隆的双抗体产品具有较高的血液毒性，但目前尚未观察到3级以上的CRS和nt，安全性相对较高。辉瑞的PF-06863135因II期临床试验发现3例外周神经痛不良反应暂停，安进的AMG701因CRS风险暂停入组，AMG420因使用BiTE平台半衰期短提前暂停临床试验。
对于双阻产品，R&D速度是首要因素。目前CD3BCMA的双抗体布局有点拥挤。对于双抗体之间的竞争，或许最好的策略是凭借良好的二期数据率先上市，以先发优势抢占市场的关键。但作用机制相似，双抗体临床疗效不如CAR-T疗法，预计未来难以与CAR-T疗法匹敌。面对CAR-T的竞争，双抗体可以通过低价策略匹配。毕竟现在的自CAR-T太贵，通用性低。
04 BCMA CAR-T
Abecma是BMS和蓝鸟联合研发的首个获批的以B细胞成熟抗原(BCMA)为靶点的CAR-T疗法，适应症为MM，Abecma的获批上市是基于KarMMa的关键II期临床试验，总体ORR为72%，CR为28%。疗效数据非常可观。在安全性方面，3 CRS的发生率为9%，1例患者出现5 CRS，3 NT的发生率为4%。CAR-T疗法显著优于双抗体和ADC类药物的核心原因是CAR-T能以非MHC限制的方式识别和杀伤肿瘤细胞，同时也能识别和杀伤靶抗原低表达的肿瘤细胞。
但是Abecma的价格太高，总价41.95万美元，可能是双抗体疗法的两倍。强生公司/传奇生物公司的BCMA CAR-T也在紧追不舍。它已于2020年12月向FDA提交了BLA申请。根据ASCO 2021年披露的最新数据，ORR为95%，CR为75%，3级以上CRS发生率为10%，无3级以上神经毒性(NT)。数据相对Abecma优势明显。此外，该药物正在探索门诊用药的适应性，未来有望降低CAR-T药物的整体费用。
05 总结
BCMA靶向治疗呈现出蓬勃发展的景象，新一代的治疗方法如双抗体、ADC和CAR-T都在发挥作用。从疗效来看，CAR-T疗法以其较高的ORR和CR脱颖而出，但其安全性风险，包括CRS和NT风险也不容小觑。而双抗体和ADC类药物也不甘落后，联合方案有望进一步提高疗效，但增加的安全风险也值得考虑。但是，BCMA的空间仍然值得进一步探讨。毕竟CAR-T疗法、双抗体和ADC都是针对过去接受过四种或四种以上疗法的MM适应症批准的，空间非常有限。或许，谁能率先获批一线适应症，撼动来那度胺、硼替佐米、达来妥珠单抗等药物的地位，谁就能真正笑傲江湖。