随着全球医疗预算日益紧张，制药行业的盈利能力和增长前景面临越来越大的压力。与此同时，近年来医药行业一直面临专利悬崖，大量廉价仿制药涌入市场，导致开创人类健康先河的原研药公司亏损巨大。此外，不时爆发的药品有效性和安全性问题，使得全球药品监管部门加强了对药品的监管，进一步降低了创新药的产量。
新药研发成本持续推高。全球大型制药公司每年在R&D上的花费约为500亿美元，每个NME上市的平均资金成本约为18亿美元，且费用还在不断增加；应该提到的是，很少有证据表明小型生物技术公司在新药的投入成本方面比大型制药公司有优势。
为了应对如此多的巨大挑战，提高R&D生产率仍然是制药业的最佳解决方案。只有通过创新药物的大量和可持续发展以及具有成本效益(领先R&D成本)的新药的数量和质量，才能提高制药业的利润。在本文中，我们分享了“如何提高研发生产率：制药行业的巨大挑战”的观点，并讨论了制药公司如何以及在多大程度上可以提高研发生产率。
研发生产力全景图
R&D生产率可以简单地定义为一种新药(NME)创造的价值(医疗和商业)与开发这种新药所需的投资之间的关系。根据这一定义，R&D生产率主要体现在以下两个方面：新药的R&D投入(R&D效率)和R&D产出的社会效益(R&D效率)。如下图所示。
R&D效率：R&D系统在规定时限内将资源投入(如资金和人力)转化为目标产品(如新药)的能力。R&D效用是指R&D系统生产具有一定预期效果的产品(如对患者具有医疗价值和实质性商业价值的新药)的能力。R&D生产率：它可以被看作是药物发现和开发过程的效率和有效性的综合表现。高效R&D系统的目标是有效地将资源投入转化为最有价值的产出。
研发生产力公式
以下R&D生产率公式(或“药物价值公式”)包括任何给定R&D管道中R&D效率和效用的关键要素。
P=WIP p (TS) V/(CT C)
p是R&D生产率，它可以看作是科学发现和临床试验数量的函数。WIP是整个R&D过程中的工作量(如新药中的管道数)，p (TS)是技术成功的概率，V是R&D的值，CT是循环时间，C是研发成本，药物价值方程适用于一个或多个新药R&D管道。增加上述公式的分子值或减少分母值可以提高R&D生产率。
然而，公式中的大多数参数是密切相关的，改变其中一个参数通常可能对其他参数产生不利或有利的影响。例如，整个R&D系统需要足够的产品管道(WIP)来应对不同R&D阶段的新药失败率；然而，仅仅增加在制品数量无疑会增加整个R&D成本(C)和延长R&D周期(CT)，这反而可能导致R&D生产率P的下降。比如在新药的后期临床试验中进行各种适应症研究(WIP)，会增加新药的CT和C；然而，目前越来越多的研究表明，扩大新药的适应症可以显著提升新药的价值(V)，最终可能提升R&D生产率(P)。
研发生产力模型
为了提高R&D的生产率P，需要回答以下关键问题：
(1)哪些因素对P的影响最大，(2)如何改善这些因素，(3)这些因素可以改善到什么程度。为解决上述问题，基于PBF医药标杆论坛提供的13家大型医药企业的R&D绩效数据，构建了一个药品R&D经济模型。该模型的主要假设是，基于一个典型的大型医药公司开发一个NME的平均成本约为18亿美元，该模型的其他假设也符合医药行业的实际情况。通过回顾大型制药公司的R&D绩效数据，WIP、p (TS)、CT和C是影响R&D生产率的关键因素。该模型如下图所示。
解释：P (TS):从一个阶段成功进入下一阶段的概率；1个上市的Wip需求：1个新药上市，每个R&D阶段需要的流水线数量；每个阶段每个WIP的成本：每个R&D阶段中每个流水线的成本；周期：R&D周期；每次上市的成本(自付):每种上市的新药都需要总的自付成本(包括失败的渠道，但不包括资本成本)。每NME总成本百分比：各阶段占总成本的比例；资本成本：资本成本。该模型将现金成本的11%资本化为资本成本；每次上市成本(资本化):每种新药上市的成本(资本化)。
在该模型中，成本估计包括“分子”开发成本、探索性发现研究成本(如目标发现和验证)和“非分子”成本(如间接成本，如支持R&D部门的非R&D员工的工资)。需要注意的是，该模型中的成本和周期是基于模型中13家大型药企的R&D数据；其他药企可以根据自己公司的实际情况进行调整。
3.1、研发生产力模型的探讨
临床研发阶段(临床-期)约占每种新药总费用的63%(其中临床-期约占76%)，临床前药物开发占总费用的32%。然而，早期药物发现的成本被低估了，因为识别和验证靶标所需的研究具有很大的可变性，这使得很难量化其参数。因此，探索性发现的最早阶段成本被排除在模型之外。然而，目标的正确选择是成功率p (TS)最重要的决定因素之一。例如，目前许多制药公司在开发治疗中枢神经系统疾病(如帕金森综合症)的新药方面受挫，这将影响整个R&D的生产力。
目前基于新药研发的数据，新药从临床前阶段到最终上市的成功率只有8%左右：小分子创新药的成功率约为7%，生物创新药的成功率约为11%。根据2000年至2007年的PBF研究数据，新药从发现到上市的平均寿命为11.4-13.5年(但不包括发现和验证靶标所需的时间)，这需要约18亿美元的资本成本。
按照这个模型，如果仅仅通过内部R&D，在靶点发现、前体发现、优化等阶段，药企每年至少要有25条管道，才能支撑未来一个新药成功上市；药企每年至少需要9种候选药物(小分子候选药物约11种)进入临床试验阶段，才有可能达到未来每年一种新药上市的速度。如果不能有效提高R&D生产率，许多制药公司将很难持续满足不同R&D阶段的新药管道需求。
由于没有足够的候选药物(尤其是临床候选药物)，近年来各大药企通过并购、授权或联合开发新药来缓解自身新药开发管道的枯竭。许多制药公司会发现，他们的R&D基金并没有在新药研发的各个阶段得到合理分配。过多的资源往往被用于成功率p (TS)较低的管道或用于支持上市药物的后期开发。这可能是目前新药枯竭的根本原因，也是大多数药企面临的经营挑战。
提高研发生产力的关键因素
通过R&D生产率模型，一种新药的资本化成本约为18亿美元，可以通过研究每个参数对总成本的贡献来确定R&D过程中的关键因素。通过改变R&D过程中不同阶段的P (TS)、CT和C值(根据制药企业现有的R&D数据进行合理调整)，考察对R&D效率的影响程度。如下图所示：参数敏感性分析图。
这个参数敏感性分析的龙卷风图的中轴(每项新药研发的资本化成本约为18亿美元)是基于R&D生产率模型中的数据；通过改变研发不同阶段成功率P (TS)、成本C和研发周期CT的值，考察这些参数对新药研发总成本的影响。成功率P(TS)相对于基线值上下变化约10%(绝对值)，成本C和周期CT相对于基线值上下变化约50%(相对值)。在龙卷风图中，基于参数对新药研发总成本的影响，自上而下排列；蓝色是可以降低总费用的参数变化，红色是增加新药总费用的参数变化。
从上图可以清楚地看出，临床期(尤其是临床II期和III期)的成功率P (TS)是总体R&D效率最重要的决定因素。在基准模型中，II期临床的成功率为34%(即进入II期临床的候选新药中只有34%能进入III期临床)；如果这一阶段的成功率降低到25%，一种新药的总成本将增加到23亿美元；如果这一阶段的成功率提高到50%，一种新药的总成本将降低25%，达到13.3亿美元。同样，如果三期临床的成功率降低到60%，每台NME的成本将增加16%，达到20.7亿美元；如果这一阶段的成功率提高到50%，一种新药的总成本将降低12%，达到15.6亿美元。
显然，临床II期和III期的成功率P (TS)对R&D效率至关重要。如果II期和III期临床试验处于高成功率状态，新药研发总成本将降至11.7亿美元；相反，新药研发总成本将增加27亿美元。新药研发效率的提高，很大程度上取决于二期和三期临床试验的成功率。然而，由于越来越多新靶点的未知性，监管部门对候选药物的安全性和有效性(更好的风险效益比)有更严格的要求，这严重影响了II期和III期临床试验的成功率。
4.1 研发管线WIP
新药研发不同阶段的流水线数量影响着新药的产出。下图研究了二期和三期临床试验的成功率对WIP的影响：
横坐标：二期临床成功率；纵坐标：新药成功上市所需的I期临床候选药物的数量；曲线：不同颜色代表二期临床成功率与一期临床候选药物数量的关系为了保证在一定的三期临床成功率下，每年有一种新药上市。
如果II期和III期的临床成功率分别为25%和50%，那么每年进入I期的候选药物数量应该在16个左右，这样一个新药才能研发成功。但如果将II期和III期的临床成功率分别提高到50%和80%，I期所需的候选药物数量将减少到每年的1/3(约5种)。也就是说，在其他条件相同的情况下，投入相同的R&D成本，提高二期和三期临床试验的成功率，可以使R&D效率提高2-3倍。
4.1.1 WIP与CT
但是，只增加WIP，没有足够的开发能力和资源，可能会大大增加研发周期CT，最终影响新药研发效率。因此，在设定新药研发各阶段的WIP时，必须准确预估所需的研发资源和能力，以达到最佳平衡，快速推进候选药物的研发。
4.1.2 WIP与C
药物配方如何显著增加产品管道的WIP，同时不显著增加新药研发的总成本
三期临床试验和新药早期开发(主要是一期和二期临床试验)需要形成一种新型的正反馈回路。根据R&D生产力模型，单个III期临床候选药物的开发成本(约1.5亿美元)几乎是10个I期临床候选药物成本的总和(约1500万美元)。通过降低三期临床试验的费用，将节省下来的资金提供给一期和二期临床试验，从而在新药研发的前期有更丰富的WIP。只有那些具有一定有效性(proven-proof-of-concept，POC)并经II期临床确认)和安全性的候选药物才能进入III期临床，使III期临床的失败只与罕见的、不可预见的安全性问题有关，从而大大提高III期临床试验的成功率P(TS)；期临床P (TS)的提高，可以显著降低新药研发成本(C)；节省下来的资金可以支持更多新药的早期研发。整个周期的关键点是临床开发前期要有丰富的WIP，通过早期临床试验的筛选和POC，选择P (TS)较高的候选药物进入临床开发后期。
4.1.3 WIP与制药网络(Fully Integrated Pharmaceutical Network，FIPNet)
如何在不显著提高C和CT的情况下，有效提高WIP、P (TS)和V，从而提高R&D生产率？首先，要解决药企自身能力有限，缺乏重点的问题。传统的新药研发模式是所有的新药研发活动都是在药企内部完成的，但是药企自身能力不足，药企在整个研发过程中缺乏重点，最终导致其研发生产力低下。全集成制药网络(FIPNet)作为一种新药研发的新模式，具有高度的网络化、经济性、合作性和杠杆性，实现了整个医药行业资源的有效整合，大大提高了研发能力。FIPNet可以获得更多的知识产权(IP)、新药候选、开发能力、资本等。FIPNet模式包括：基于功能(如毒理学和临床开发)的外包、基于分子的风险分担、对小型创新公司的股权投资或与大型制药公司的合资。
4.1.4 WIP与V和P (TS)
目前，关于在制品的讨论主要集中在如何保证充足的在制品以增加新药批准数量，以及在制品与R&D生产率关键因素的关系。然而，每条R&D管道都代表成本，制药公司的年度R&D预算是有限的，这决定了每年可以承担的WIP数量。目前医药行业常见的错误是，为了保证新药的产量，过于注重年在制品数量，而忽略了V和P (TS)。尽管更多的R&D管道将有助于每年更多的新药产出，但如果R&D成本也成比例增加，那么这一战略不会带来更高的R&D生产率。只有提高V和P (TS)，才有可能创造出更多的新药产出和丰富的WIP，从而可以实质性地提高R&D生产率。
4.2 新药价值V
新药的价值必须用各种客观的衡量指标来衡量(如降低死亡率、发病率等。)并建立可量化的良好的利润风险比或更好的经济效益。因此，为了提高R&D效率，我们应该充分了解新药在开发初期的最终价值，以及如何将这些信息用于后期的临床开发和组合决策。
由于临床患者的生物遗传异质性，如何最大化患者的效益风险比和新药的潜在价值面临诸多挑战。精准治疗(如生物标志物)的出现，使得增加新药有效性、降低风险成为可能。以生物标志物为代表的精准治疗，为新药选择合适的患者、合适的剂量和给药周期，提高新药的有效性，减少严重不良反应，改善临床后期的P (TS)，最终提升新药的整体价值。比如伊马替尼的生物标志物PDGFR和曲妥珠单抗的Her2，这些生物标志物的发展提高了新药研发的P (TS)，增强了新药的价值。为了在后期进一步优化生物标志化合物，生物标志化合物的选择和开发有待进一步加强
在敏感性分析中，理论上缩短、期临床的开发周期会降低研发成本，但在实际操作中，为了科学充分地衡量风险收益比，一般不会缩短、期临床的开发周期。新药的研发具有不确定性，因此主要从宏观层面减少研发周期，旨在减少非增值研发过程与“单元过程”之间的等待时间。以下策略将有助于缩短整个R&D周期：
(1)产品管道的合理组合。在新产品的选择上，要把ct作为所有产品线整体CT的一部分，这样有助于降低整体CT。比如心血管新药的临床试验可能需要几年，而抗肿瘤新药的临床试验可能只需要几个月。因此，在选择临床开发项目时，需要考虑不同疾病的特异性对总管道流动性的影响。
(2)在管理中采用“关键链”工具。确定关键任务链，改进或优化项目计划中的业务流程(如利用信息技术支持临床试验数据的实时采集)；在项目执行前确定优先级和执行顺序；在项目过程中，密切监控关键链，如果出现延迟，重新配置关键链，以避免项目延迟。此外，通过消除关键任务链中的非增值活动(如官僚研发管理系统)，也可以缩短R&D周期。
(3)采用适应性或无缝的、期临床试验设计，可以减少临床开发阶段的CT；同时，P (TS)可以增加。
整个R&D周期的缩短不仅可以降低新药开发的总成本；同时，有助于新药在有限的专利期内获得更长的市场垄断，从而增加新药的价值。
4.3 研发周期CT
R&D项目的成本可分为三类：增值R&D项目的直接支出、增值非R&D项目的直接支出和管理费用。在实践中，R&D项目的成本一般是通过减少后两项支出来降低的。此外，R&D成本可以通过低成本的劳动力资源(如外包)来降低。注意降低成本要以不损害R&D管道的V值和成功率P (TS)为前提。
4.4 研发成本C
毫无疑问，提高候选药物在临床开发阶段的成功率是整个新药研发的最大挑战和机遇。敏感性分析表明，降低II期和III期临床试验的失败率是提高R&D效率和降低R&D成本的最有力手段。
候选药物研发失败的原因可分为技术性(如II期临床试验显示候选药物存在安全性问题)和非技术性(如改变研发策略或因商业原因终止研发)。本文主要讨论由于技术原因导致的、期临床试验失败。
4.5 新药研发成功率P (TS)
I期和II期临床试验失败的主要原因：由于动物药理模型或临床前ADMET(吸收、分布、代谢、排泄和毒性)研究未能预测人体口服生物利用度差，药代动力学或毒性问题导致有效剂量和毒性剂量重叠，候选药物的边际安全性差。提高候选药物的临床前ADMET性质有助于提高I期和II期临床试验的成功率。
与小分子相比，人源化单克隆抗体由于其高度特异性的靶结合，大大降低了“脱靶”毒性，从而有助于提高I期和II期的成功率。
4.5.1 I、II期临床试验
II期和III期临床试验失败的主要原因是候选药物缺乏有效性或安全性。虽然自20世纪90年代以来，早期消除不具有药物样性质的化合物的技术日益成熟；目前，新药研发后期失败率的增加(如II期临床试验失败率高达66%)主要是由于全新靶点的不可预测的副作用(即生物机制)和监管机构日益提高的安全性要求(即更好的风险效益比)。
为了降低II期和III期临床试验的成功率，主要有两种方法
靶点选择是药物发现和开发过程中一项关键的早期研究，通常在新药上市前10-15年就开始了，需要花费大量的时间和资源来识别、调整和验证这个靶点在治疗疾病中的可行性。虽然随着基因组学和蛋白质组学的进展，出现了大量新的潜在药物靶点；但到目前为止，很少有新的靶点得到充分验证，并适用于治疗疾病。
靶点选择也关系到降低后期临床试验失败率的第二个关键策略：在早期临床试验中建立POC。因此，有必要首先选择合适的目标和疾病状态，以便在早期阶段论证建立POC的可行性。生物标志物和替代终点通常是POC研究中不可或缺的工具。通过选择能够快速指示候选药物的有效性和安全性的合适的生物标志物和替代终点，可以尽早做出候选药物“去/不去”的决定，尤其是在肿瘤治疗领域。
4.5.2 II、III期临床试验
鉴于大部分候选药物注定失败，如何让这些候选药物更快更便宜的失败？目前可以通过“速战速决”的新药研发模式来实现，即通过早期临床试验的POC，快速筛选出合适的候选药物，减少进入、期临床试验的候选药物数量，提高、期临床试验的成功率，节省后期临床开发的高额成本。后期临床试验节省下来的成本再投入到新药的早期研发中，用于寻找和验证新靶点，为其开发足够的管道。通过早期临床试验的POC，“快赢快输”可以进一步提高R&D生产率。“赢得快输得快”如下图所示：
(一)传统新药开发模式；(二)“速胜、速败”的新药开发模式；CS:候选人选拔；FED:首效剂量；FHD:第一次人体剂量；PD:产品决策.
4.5.3 “速赢速败(quickwin, fast fail)”新药开发模式
医药行业是一个需要高度创新的行业。培养科学创造力和偶然的医学发现，显然是制药业过去、现在和未来成功的重要因素。无论是药物靶点的选择，临床试验的设计，还是临床数据的解读，以促进候选药物的进一步临床开发，任何成功的R&D组织都可以取代科学和临床直觉。简单来说，“好的流程永远不会取代好的人或好的科学”。然而，好的流程和好的科学是相辅相成的，高R&D生产率可以实现R&D投资的最大回报。
原文：《How to improve RD productivity: the pharmaceutical industry's grand challenge》