近日，PD-1免疫检查点抑制剂pabolizumab (K药)作为单药在国内获批，用于高微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的转移性结直肠癌的一线治疗，使得K药在国内获批的适应症达到7个，在已获批上市的8种PD-(L)1免疫检查点抑制剂中仍居首位。
K药也是目前一线治疗适应症数量最多的PD-(L)1单克隆抗体(5个)，在国内获批的8个PD-(L)1单克隆抗体中遥遥领先。
此次批准K药一线治疗大肠癌，是其在我国治疗消化道肿瘤的第二个适应症，也是消化道肿瘤一线治疗的第一个适应症，吹响了K药进入我国消化道肿瘤的“冲锋号”！K-drug联合化疗一线治疗食管癌的适应症申请已于去年底提交，有望于近期获批。
在全球和中国的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)一线治疗市场中，K药是绝对的市场领导者。凭借Keynote-024、Keynote-042、Keynote-189、KEYNOTE-407的研究成果，彻底颠覆了晚期NSCLC的治疗模式，改变了临床实践，成就了k药一线治疗晚期NSCLC的基石地位。
随着今年ASCO大会的闭幕，K药在消化道肿瘤领域的霸主地位也“处于极致”:大肠癌KEYNOTE-177，食管癌KEYNOTE-590，胃癌KEYNOTE-811，KEYNOTE-240；对于肝癌；这些首次发布或更新的数据，让K药完成了消化道肿瘤一线治疗的大满贯，再次领跑行业。本文也希望从这些研究中认识到K药引领的“先导基因”。
传奇仍将继续的KEYNOTE-177
在2020年的ASCO会议上，KEYNOTE-177的首个中期分析结果被选为即将发布的五大研究之一[1]。结果首次显示PD-1单克隆抗体用于MSI-H/dMMR转移性结直肠癌的一线治疗，六种化疗/靶向治疗方案(mFOLFOX，mFOLFOX6贝伐单抗，mFOLFOX 6西妥昔单抗，FOLFIRI，FOLFIRI贝伐单抗，FOLFIRI西妥昔单抗)用于显著改善PFS，中位PFS增加一倍[1
不久之后，基于KEYNOTE-177研究，美国和欧盟的药物监管机构批准了使用单一药物K一线治疗不可切除或转移性MSI-H/dMMR的结直肠癌适应症，美国NCCN(国家综合癌症网络)公布的结直肠癌(2021 V2版)和直肠癌(2021 V1版)诊疗指南也优先考虑这一治疗方案。最新的中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌诊疗指南也专门列出了MSI-H/dMMR转移性结直肠癌，并给出了K-drug a I级专家推荐(证据级1A)的一线治疗方案(唯一方案)。
毫无疑问，在治疗转移性结直肠癌的MSI-H/dMMR领域，里程碑式的研究KEYNOTE-177成就了K药，使其成为这一治疗市场公认的绝对“领头羊”。
然而，KEYNOTE-177并没有结束其引领治疗的旅程。相反，它的历史使命似乎才刚刚开始。
在今年的ASCO会议上，KEYNOTE-177的44个月后续OS的结果被发布[2]。结果表明，k药组中位OS有明显改善，但k药组中位OS尚未达到。对照组的中位OS为36.7个月，死亡风险降低26%(HR 0.74；95% CI，0.53-1.03；P=0.0359).
KEYNOTE-177卡普兰-迈耶操作系统图[2]
在36个月时，K组中61%(对照组为50%)的患者仍然存活，并且这些患者存活五年的概率非常高。61%是一个希望无限的数字，因为转移性结直肠癌的5年生存率不到20%。
KEYNOTE-177会在2022年发布ASCO或ESMO 4年甚至5年的OS随访数据结果吗？这应该是一种必然，因为这是K医能够领先的原因，也是其坚持不懈，数据最硬的根源。
在评价一个创新肿瘤药物临床研究的所有指标中，OS是金标准。然而，与中位OS相比，反映其获益趋势的HR值和统计学显著P值，OS r
当其他类似的PD-1竞争对手还在试图从PFS升级到OS作为其III期临床研究的主要终点时，K drug似乎已经把研究和提高患者的长期生存率甚至临床治愈作为座右铭和目标，不计成本。
没有任何研究能比ASCO今年发布的36个月存活率的KEYNOTE-240更好地解释K药的免费性质。
不计成本，追寻长生存的KEYNOTE-240
KEYNOTE-240是一项全球多中心、随机对照、双盲III期临床研究，用于索拉非尼治疗后不可切除的晚期肝细胞癌的二线治疗。
在ASCO 2019 ASCO，KEYNOTE- 240首次公布了K-药物治疗组13.8个月中位随访的最终OS数据分析结果。与最佳维持治疗相比，钾药物治疗延长了OS 3个月(13.9个月对10.6个月，HR，0.781；P=0.0238)，PFS也有改善(HR，0.718；P=0.0022)[3].该研究成果发表在2019年《临床肿瘤学杂志》上[4]。
主题演讲-240:K药物二线治疗不可切除肝癌的OS和PFS[4]
虽然KEYNOTE-240展示了K类药物二线治疗带来的OS获益趋势，但由于统计设计原因，OS和PFS的双终点未能达到预设的具有统计学意义的P值，因此KEYNOTE-240一度引起业界哀叹。
然而，KEYNOTE-240并没有就此“止步”。
今年的ASCO会议公布了KEYNOTE- 240 [5]最终数据分析后额外18个月(中位随访40个月)的数据分析结果，结果显示K药物组的中位OS为13.9 (11.6-16.0)个月，对照组的中位OS为10.6(8.3-13.5)个月，死亡风险降低了23%(HR=0.77)36个月OS率为28.8% (17K组也显示了PFS的长期益处，疾病进展或死亡的风险降低了30% (HR=0.77，95% CI: 0.56-0.89，P=0.0011)。
KEYNOTE-240长期随访的OS和PFS
KEYNOTE-240是一项大规模III期临床研究，覆盖全球27个国家的119个中心。最终OS结果公布后，继续在这些国家和中心随访患者需要勇气和资金投入。但K药似乎是值得的，因为对于医生和患者来说，3年总体生存率的差异在临床决策上仍然具有重要意义。
今年5月，FDA组织的肿瘤学专家咨询委员会一致支持FDA于2018年加快批准K-drug单药二线治疗晚期不可切除肝癌的决定。
敢于第一个吃螃蟹的KEYNOTE-590
如果说KEYNOTE-177和KEYNOTE-240这两个单药治疗的III期临床研究，凸显了K药追求长期生存或临床治愈的坚持，那么KEYNOTE-811和KEYNOTE-590则展现了K药第一个吃螃蟹的PD-1的勇气。
2020年，ESMO会议以LBA的形式公布了中位随访10.8个月的KEYNOTE-590中期分析结果[6]。结果显示，K-药物联合化疗(顺铂和氟尿嘧啶)对不可切除的局部晚期或转移性食管癌的一线治疗已达到所有既定的主要和次要终点。与含铂化疗相比，K-药物联合化疗的一线治疗在OS、PFS和客观缓解率(ORR)方面显示出具有统计学意义的改善。
keynote-590:K药联合化疗的一线治疗为全人群带来了显著的OS获益[6]
今年，ASCO发布了中国KEYNOTE-590亚组的数据分析结果[7]。结果显示，在我国107例食管癌(食管鳞状细胞癌占98.1%)中，与对照组相比，K药联合含铂化疗一线治疗可降低49%的死亡风险(HR=0.5195%可信区间为0.32-0.81 .
主题演讲-590 Kaplan-Meier OS在中国[7]
在本次ASCO中，也有多项已发表的PD-1联合化疗作为晚期食管癌一线治疗的结果。但K药却凭借KEYNOTE-590赢得了全球药品监管机构风向标美国美国食品药品监督管理局(FDA)的青睐。今年3月，它在美国被批准用于晚期食管癌的一线治疗(无论PD-L1水平如何)。目前，K药仍是世界上唯一被批准用于晚期食管癌一线治疗的PD-1免疫检查点抑制剂。
《我国食管癌一线治疗K药联合化疗适应症上市申请》已于去年底提交；根据ASCO发布的KEYNOTE -590中国分组的数据，这一指标也有望于今年在中国获得批准。K药获得MSI-H /dMMR作为转移性结直肠癌一线治疗的适应症后，将成为2021年K药全面占领我国消化道肿瘤治疗领域的第二个“桥头堡”。
奇袭胃癌的KEYNOTE-811
今年5月5日，美国FDA加速批准K药联合曲妥珠单抗和氟嘧啶/铂类化疗方案一线治疗HER2阳性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管结合部腺癌；适应症的批准基于KEYNOTE-811的中期分析结果，这是一项全球多中心、随机对照、双盲的III期临床研究。
今年，ASCO首次发表了这项研究的结果[8]，包括对第一组264名入选患者的客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)分析，以及对2020年6月17日之前入选治疗的所有患者的安全性分析。
钾治疗组的ORR为74.4%(66.2-81.6)，而对照组的ORR为51.9% (43.0-60.7)。增加了22.7% (95%可信区间：11.2-33.7，P=0.00006)；治疗组和对照组分别有1.3%和3.1%的患者获得影像学完全缓解(CR)。
KEYNOTE-811相关疗效和安全性数据[5]
K组3-5级不良反应发生率与对照组相似(57.1%vs 57.4%)，死亡率为3.2%vs 4.6%，治疗终止为24.4% vs 25.9%5。
k是世界上第一个也是唯一一个被批准用于HER2阳性晚期胃癌一线治疗的PD-1。这一适应症的批准，必然会改写各国胃癌治疗指南，改变目前治疗这部分患者的临床做法。
科学领导力能否转化为市场领导力？
毫无疑问，拥有8个获批PD-(L)1单克隆抗体的中国是肿瘤免疫治疗最具竞争力和特殊性的市场。目前，甚至未来五年，K药都是免疫治疗研发的全球领导者，商业上最成功的肿瘤免疫治疗药物，市场领导者。截至2021年第一季度，K药已有29个适应症在美国获批，全球销量遥遥领先排名第二的Nivolumab。
而且，预计2025年和2028年K类药物获批适应症将分别达到至少50个和90个[9]。
但在国内，面对井喷的国产PD-1，目前有七个治疗适应症和五个一线治疗适应症，即将有第二个消化道肿瘤一线治疗适应症的K药，还能继续领跑吗？科学领导力能否转化为市场领导力？
毫无疑问，以K医为首的中国肿瘤免疫治疗市场将面临不可估量的挑战！
但是，同样毋庸置疑的是，有足够的证据可以被贴上PD-1的标签，可以让患者“长命百岁”。目前国内还没有PD-1，这是患者活得长的最硬指标。而它作为第一个吃螃蟹的PD-1，不怕失败的精神，也将帮助它永远走在前沿，只被模仿，不被超越。
这两种独特的“领袖基因”将帮助K药在医生和患者中拥有自己的一席之地，无论是在中国还是美国，还是在消化道肿瘤或其他恶性肿瘤的治疗市场，都很难被取代。
注：原文已删除。
参考数据
[1] Thierry Andre，微卫星不稳定性-高/错配修复缺陷转移性结直肠癌的一线治疗pembrolizumab与标准治疗(SOC)的比较：III期，KEYNOTE-177 2020，LBA4
[2] Thierry Andre等人，IIIKN177期研究的最终总生存期：微卫星不稳定性-高/错配修复缺陷(MSI-H/dMMR)转移性结肠直肠癌(mCRC)中的Pembrolizumab与化疗。2021 ASCO摘要3500
[3]理查德芬恩等人，KEYNOTE-240的结果：晚期肝细胞癌二线治疗中彭溴珠单抗与最佳支持治疗的3期研究，2019年ASCO，摘要4004，口头摘要会议
[4] Finn RS，Ryoo B-Y，Merle P，等. Pembrolizumab作为晚期肝细胞癌患者的二线治疗，KEYNOTE-240:随机双盲III期试验。j临床肿瘤学2020；38:193-202.
[5]理查德芬恩等人，先前接受索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌(aHCC)患者(pt)中的彭布罗利珠单抗与安慰剂(pbo)比较：来自随机3期主题演讲-240研究的更新数据2021年ASCO摘要4072
[6]肯加藤等人，Pembrolizumab加化疗与化疗作为晚期食管癌患者的一线治疗：3期基调-590研究、ESMO 2020、LBA 8
[7]李志刚等，一线派姆单抗加化疗与化疗在晚期食管癌患者中的比较：主题演讲-590的中国亚组分析2021年ASCO摘要4049
[8]庞雅文y詹吉根等人，彭布罗利珠单抗加曲妥珠单抗和HER2转移性胃癌或胃食管结合部(GEJ)癌的化疗：全球3期主题演讲-811研究的初步发现。2021摘要4013
[9]2021年世格默克肿瘤投资者活动。