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肝脏疾病领域研究进展汇总(第35期)

2021-09-28 责任编辑:未填 浏览数:16 天涯医药网

核心提示:1. 丙肝测序试剂有临床潜力丙型肝炎是威胁人类健康的巨大隐患之一。据世界卫生组织统计,全世界约有3%的人口感染丙型肝炎病毒(HCV),丙肝患者超过1.7亿人。丙型肝炎也是中国第四大传染性疾病,约有1000万人感染。

1. 丙肝测序试剂有临床潜力

丙型肝炎是威胁人类健康的巨大隐患之一。据世界卫生组织统计,全世界约有3%的人口感染丙型肝炎病毒(HCV),丙肝患者超过1.7亿人。丙型肝炎也是中国第四大传染性疾病,约有1000万人感染。大多数HCV感染者会发展出慢性肝病,甚至发展为肝硬化和肝细胞癌,每年大约有50万人死于与丙肝相关的肝脏疾病。

丙型肝炎分为6种基因型(GT1-6),其中基因型1(GT1)是欧洲最常见的类型,占欧洲丙肝患者总数的66%。进行抗病毒治疗时,需要鉴定HCV基因型及其亚型(GT1a/1b)来选择治疗方案和管理患者,因此需要有能对相关基因组区域进行深度测序并解读的高分辨率系统。近日,一篇发表在《Scientific Reports》上的论文描述了一项研究,评估了利用Sentosa SQ针对HCV 5B非结构区域(NS5B)进行深度测序分析的效果。Sentosa SQ是Vela Diagnostics公司基于下一代测序(NGS)技术的HCV检测试剂,用于体外诊断人血浆或血清样品中的HCV感染,曾在2016年获得CE标志认证。

本研究中的临床样本来自采用抗HCV治疗的患者。研究者将Sentosa SQ的结果与传统Sanger测序的结果进行了比较。Sentosa SQ正确地鉴定了73.9%的HCV GT1亚型(其中包括94.4% GT1a和100%GT1b),36.4%的GT2, 100%的GT3,94.1%的GT4,100%的GT5a和所有的GT6亚型,以及4种被归类为1b亚型的重组菌株2k/1b。这些结果显示,针对NS5B区域时Sentosa SQ与传统Sanger测序高度一致,差异主要见于HCV GT2亚型。总体而言,在本研究中Sentosa SQ基于深度测序的结果能够提供用于定制抗HCV治疗所需的基因型/亚型信息。进一步的改进,例如分析更长的NS5B片段,扩大用于亚型比较的参考菌株数据库等等,将有助与它成为在未来临床实践和研究中用于HCV基因分型和亚型分型的优选。

2. 临床试验结果积极!化合物有望成为NAFLD和NASH新药

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)正在许多国家成为最常见的慢性肝病,在美国大约有7500万到1亿的NAFLD患者,在中国慢性肝病亦是主要负担之一,其治疗方法非常有限。NAFLD包括一系列慢性肝脏疾病,其中非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是最具侵袭性的类型。NAFLD和NASH的病因仍然未完全阐明,目前的标准护理是减肥和健康饮食,尚无获得FDA批准的治疗方案。近日,来自美国加州大学圣地亚哥分校(UCSD)医学院的研究者报道说,一种内分泌胃肠激素的非致瘤性变体NGM282在小剂量时即可显著且迅速地降低NAFLD和NASH患者的肝脂肪含量。相关论文已在线发表在《柳叶刀》上。

NMG282是成纤维细胞生长因子19(FGF19)的非致瘤性变体,是调节胆汁酸并负责体内葡萄糖和脂质代谢的内分泌胃肠激素。研究者认为NMG282能够改善肝脏脂肪变性以及与NAFLD和NASH相关的炎症和纤维化。

在一项随机,双盲,安慰剂对照的2期临床试验中,来自于美国和澳大利亚的166例18-75岁的患者参与了测试。他们通过组织活检证实有NAFLD或NASH,肝脏脂肪含量至少8%。参与者按1:1:1的比例随机分配,每天接受3mg或6mg NGM282或是安慰剂注射,在三个月的测试期中每两周检测一次。为了测量肝脏脂肪减少,研究人员使用了具有质子密度脂肪分数的肝脏磁共振成像(MRI)。与在显微镜下观察组织样本的传统评估方法相比,这种成像手段对肝组织的变化极其敏感。结果显示,3mg和6mg剂量的NGM282都能使肝脂肪含量迅速而持续地起变化。研究参与者通常可以耐受NMG282,没有发生危及生命的事件或患者死亡。

3. 2期结果喜人,NASH新药前景看好

日前,澳大利亚微生物医药公司Immuron Limited宣布了一项2期临床研究的顶线结果,该研究在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者中评估了两种剂量的在研新药IMM-124E的安全性和有效性,并为其独特的作用机制(MoA)在人类受试者中提供概念性验证。

美国大约有1600万NASH患者,对相应药物还有巨大的市场需求。脂肪性肝病通常是由肥胖、遗传和不良饮食引起的肝脏炎症反应引起。Immuron试图通过使用特定抗体来调理肠道细菌这种创新机制来改善患者状况。IMM-124E就是一种天然产生的多克隆抗体生物制剂,能针对内毒素脂多糖(LPS)和其他细菌成分进行调节,旨在预防和治疗NASH的肝脏炎症和纤维化。IMM-124E候选药物被开发用于在肠道中靶向LPS,而不会转移到门静脉循环中。它具有的双重作用机制能促进调节性T细胞抑制疾病部位的炎症,而不会诱发广泛的免疫抑制,并且不会对肠道基本微生物群体产生负面影响。它的安全性还允许与其他治疗进行组合。迄今为止,IMM-124的安全性令人满意。

在这项2期临床研究中,总共有133名活检证实的NASH患者接受两种剂量的IMM-124E(600mg和1200mg)或安慰剂治疗6个月。研究显示,IMM-124E是一流的口服抗体疗法,导致NASH患者血清LPS水平出现统计学显著降低。在满足研究终点的6个月治疗期间,血清转氨酶(ALT)也显著降低,而且与安慰剂相比,血清ALT降低至少30%的患者比例更高。与NASH和肝损伤相关的其他生物标志物,包括天冬氨酸转氨酶(AST)和细胞角蛋白-18(CK-18)等等,经由IMM-124E治疗后也出现降低。IMM-124E耐受性良好,支持在未来的临床试验中使用更高的剂量和更长的治疗时间。

'这项研究的确在概念上验证了这个first-in-class创候选药物的效果,'该项研究主要负责人,美国弗吉尼亚联邦大学(Virginia Commonwealth University)胃肠病学和肝病学教授Arun Sanyal博士说:'我们感到鼓舞的是,具有极高安全性的药物IMM-124E可以降低LPS相关的炎症负荷,并改善肝脏酶指标。这个候选药物的潜在临床应用很多,非常令人兴奋。'

参考资料:

[1] A novel standardized deep sequencing-based assay for hepatitis C virus genotype determination

[2] Gastrointestinal hormone measurably improved symptoms of non-alcoholic fatty liver disease

[3] Immuron Reports Positive Results in NASH Clinical Trial

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