“精准医学”的概念最早由美国医学界在2011年提出，后由奥巴马在2015年1月20日的国情咨文中提出，从而宣告了合理药物研发新时代的到来。无论是在临床前研究还是临床试验阶段，“精准医疗”的药物研发模式都明显不同于传统的药物研发模式。前者以基因技术为核心，与基因技术结合更紧密。无论是化学小分子还是新结构抗体，都是基于对患病组织和健康组织基因表达差异的了解而进行的理性药物设计或特异性抗体开发。
制药公司与基因技术的联姻——真爱还是欺骗？
基因技术和医药产业的结合不是最近才开始的。早在1957年，莫斯图斯基就提出了“药物疗效的差异与患者本身的基因差异有关”的说法。然而，基因组数据的大规模扩张始于2003年，其中近300万个单核苷酸多态性序列(SNPs)被整合到国际HapMap中[1]。
从2007年到2012年，发现了近2000个疾病相关基因位点，其中许多药物相关靶点开始建立[2]。2012年，安进收购了冰岛的deCODE基因技术公司，收集了近7000个冰岛人群中的罕见突变用于药物研发[3]。2015年，再生制药股份有限公司与盖辛格健康系统基因技术有限公司合作，对25万患者进行基因组分析和临床案例研究，成功发现ANGPTL4基因缺失突变与血脂水平稳定相关[4]。
但是从这些“欣欣向荣”的企业联盟背后，基因组数据真的能让药物研发更有效率吗？
以前的承诺-有些太脆弱了。
高通量测序技术上市后，我们获得了越来越多的基因组数据，但不得不承认，很多数据缺乏直接的药物研发价值[5]。
以FT0(-酮戊二酸依赖性双加氧酶)为例，早期研究发现FT0基因编码中的许多内源性SNP与体重有关。这种意义不受种族、年龄等因素的干扰。具有这种异常基因的个体患肥胖症的风险增加1.2倍[6-11]。虽然许多研究试图找出FT0在肥胖中的作用，但一无所获。最近发现FT0调节的其他基因，如IRX3和IRX5，与肥胖有关[11-12]。
此外，还有许多与已知疾病相关的基因位点没有被令人信服的生物学解释。很多情况下，我们无法追踪特定的基因，这使得药物研发所依据的信息存在偏差。比如前面提到的ANGPTL4基因，虽然ANGPTL4基因缺失突变维持血脂水平的必要性已经被抗体实验证实，但是这些缺失突变与血脂指标的相互作用机制仍然未知。因此，有些指标表面上看起来似乎可以产生有用的药物，但在缺乏对患者个体化发病机制分析的情况下，要达到这样的目标是相当困难的。
基因组“数据泡沫”开始在药物研发中大规模出现，伴随着这股浪潮，“去泡沫化”的尝试接踵而至。例如，Pritchard和他的同事在今年第169期《细胞》杂志上提出了全基因模型[13]。Pritchard和他的同事认为，一些小规模有效的外周基因(理论上疾病相关细胞表达的任何基因)只是细胞信号通路的一部分，但它们可能会影响发挥强大作用的“核心”疾病基因(这与细胞信号网络的“微观世界”特征相一致)。该模型提示，核心基因上多个弱作用的总和可以完全改变疾病特征，药物的研发需要更明确的证据和更强的核心基因靶点，而不是以往的弱作用指标。
洗铅，《难经》重建。
基因药物开发立法
目前，我们正处于向精准医疗过渡的最后阶段。在这个阶段，我们根据基因组信息找到可以直接作为治疗靶点的差异基因，并且发现其中一些位点与许多疾病有关。例如，发现IL23R基因座的SNP序列与许多自身免疫性疾病有关，包括银屑病、炎性肠炎和强直性脊柱炎[14-17]。
针对这些多效性基因的药物有可能成为重磅炸弹，因为它们对许多疾病都有治疗作用[18]。靶向白介素-23(IL-23)和/或IL-12(以及下游细胞因子IL-17)的单克隆抗体可以治疗多种免疫相关疾病，其中一些已经用于临床治疗，一些正在临床试验中，表现良好(NCT02407223、NCT02204397和NCT02698475)[19-24]
在临床试验中，一种更个性化的方法是伞形试验，旨在确定患者是否会以可控和一致的方式通过个体化治疗对靶向治疗做出反应。随着类似实验的长期实施，这些信息也可以用于其他患者的治疗[25]。哥伦比亚大学医学中心目前正在进行一项N对1临床试验(Basket Trial)，目标是招募260名不同肿瘤类型的患者，独立接受针对肿瘤形成和发展主要调控因子的有效治疗[26]。这些调控因子处于‘通路的关键点’，即指向肿瘤驱动的细胞调控网络，即一些可视为肿瘤细胞致命弱点的蛋白质[27]。
通过评估从全基因组测序和RNA转录分析中获得的数据，我们可以找到已知的FDA批准的或先进的临床药物可以针对的重要调控因子。然后通过对患者肿瘤样本的功能测试，找到对肿瘤生长和存活有抑制作用的候选化合物。
为了知道哪些患者可以从靶向药物治疗中受益，哪些患者不能接受靶向药物治疗，FDA和药物及设备制造商会“开发一些测试”，并将其称为“伴随诊断”。这些“药物伴随诊断”测试是针对特定药物设计的，通常用于发现由基因突变引起的某些癌症类型。
FDA批准的伴随诊断测试
另一个例子是用美金刚胺治疗GRIN2A相关的癫痫性脑病。虽然之前已被证明有抗惊厥作用，但主要用于阿尔茨海默病的治疗。
据报道，在差异表达系统(X. laevis卵母细胞)中，通过对一名GRIN2A突变儿童的膜片钳分析，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDAR)受体活性功能的获得得到了改善[28]。NMDAR拮抗剂的筛选表明，NMDAR可被美金刚持续抑制。因此，患者接受了美金刚治疗，不仅降低了癫痫的程度，还减少了所需的药物量。
值得一提的是，最近还发现美金刚胺对患有GRIN2D功能性获得性突变的儿童具有治疗作用，并且在治疗中对癫痫发作有轻度改善[29]。
有证据表明，与癫痫相关的基因突变，在早期发现且更严重或更致病，在其他常见癫痫中也存在，如遗传性癫痫和非局限性癫痫[30]。同时，有证据表明，在其他复杂疾病中也存在类似的突变，如自闭症、先天性心脏病、特发性肺纤维化、免疫缺陷以及超重、高血脂、高血压等数量特征性疾病[31-41]。
在肌萎缩侧索硬化患者中有许多基因突变，包括TBK1、OPTN和SQSTM1，它们都在自噬途径中发挥作用[42]。因此，靶向治疗可能不仅仅在有限的条件下起作用。例如，针对TBK1突变的信号通路疗法也可以对OPTN突变患者有效。
去伪存真——迈向未来
精准医疗在药物研发中的作用已经非常明显。如前所述，精准医学通过关注患者个体、发病机制、临床实验、疾病对靶点的反应，全面推动药物研发的进程。毫无疑问，未来越来越多的临床试验将针对特定的基因或疾病机制。
虽然一种药物扩大适应症的方法繁琐而复杂，但是对于一些靶向于特定基因/致病机理的疗法是值得关注的。除了靶向治疗，目前参与临床试验的患者对于其致病机理的认知也越来越深刻，没有理由不相信针对特定潜在机制的治疗要优于漫无目的治疗方式。
通常情况下，对于同一疗法的不同临床应答的原因经常被临床试验所忽视。例如在两个简单的例子中，即我们目前所知的顽固性癫痫和慢性肾炎的临床实验中，患者通常具有不同的发病机制，这可通过基因评估发现。譬如在所有申请者背景的患者中，将患者按照发病机制分为不同的小类，以评估出哪些药品在哪些人群中更为有效，结果发现奥拉帕尼在复发的铂类药物敏感的浆液性卵巢癌和乳腺癌突变患者中具有治疗优势[43]。
在药物研发过程中，如果不了解药物在不同患者中的疗效差异，将会成为研发后期制约药物总体疗效的关键性因素，进而导致药物开发的失败[44]。
利用遗传学和基因组学方式，基于致病机理对临床患者进行分类，就很容易产生针对该类疾病的分子分型，并会提高特定分子分型患者群体中的治疗成功率，从而使患者、内科医生、药物研发者、管理者及消费者同时受益。
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