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2018年11月全球批准新药概况

2023-06-09 责任编辑:未填 浏览数:24 天涯医药网

核心提示:[4]迈兰官方网站:(2018年11月访问)。[5]迈兰官方网站:(2018年11月访问)。。

2018年11月,共有4种药物跻身全球首批,均由美国美国食品药品监督管理局(FDA)首次批准上市。包括三种新的分子实体(NME)药物,即用于治疗慢性阻塞性肺疾病的Revefenacin、用于治疗急性髓细胞白血病的Glasdegib和用于治疗实体肿瘤的Larotrectinib。包括用于治疗噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的新生物制品Emapalumab。

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1.Revefenacin 1654944964650610.jpeg

Revefenacin最初由Theravance Biopharma开发。2015年,Theravance Biopharma和Mylan达成协议,共同开发这种治疗呼吸系统疾病的药物。该药于2018年11月9日获得FDA批准上市,商品名为Yupelri。Yupelri是一种毒蕈碱乙酰胆碱受体(mAChRs)拮抗剂,被批准用于治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)。建议剂量为175微克,每天一次[1]。

慢阻肺是一种危及生命的肺部疾病,可导致呼吸困难,且易加重,引发严重疾病。该疾病的主要原因是接触烟草烟雾,其他风险因素包括接触室内和室外空气污染以及职业粉尘和烟雾。2016年,全球共有2.51亿例COPD。在许多国家,由于吸烟率高和人口老龄化,慢性阻塞性肺病患者的数量在未来几年可能会增加。而COPD是无法治愈的,只能通过治疗来缓解症状,提高生活质量,降低死亡风险[2]。

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Revefenacin是一种长效毒蕈碱拮抗剂,通常称为抗胆碱能药。它与M1至M5的毒蕈碱受体亚型具有相似的亲和力。在气道中,通过抑制平滑肌上的M3受体而表现出药理作用,导致支气管扩张,吸入瑞非那新的作用主要表现在特定部位的支气管扩张[3]。

Revefenacin的批准基于两个关键的重复性III期临床试验(NCT02459080和NCT02512510)。结果显示,通过比较1秒用力呼气容积(FEV1)与给药12周后的FEV1,瑞非那新治疗组的总体疗效较安慰剂组显著提高(p=0.025),临床意义提高(FEV1增加100 mL)。Revefenacin治疗组的不良事件(AE)发生率与安慰剂组相似,严重不良事件(SAE)发生率较低。然而,Revefenacin不能用于治疗COPD急性加重或急性症状。此外,两家公司还完成了为期12个月的开放标签临床III期安全性试验研究。与噻托溴铵相比,Revefenacin治疗组未发现新的安全性问题,本研究中AE和SAE的发生率较低,与噻托溴铵治疗组相似[4][5]。

Yupelri是目前第一个也是唯一一个每天一次的气雾剂支气管扩张剂,使用非常方便,无疑具有很好的市场潜力。更重要的是,为患者和医生提供了更好的治疗选择。

2.Emapalumab(Emapalumab-lzsg) 1654944965054110.jpeg

Emapalumab单克隆抗体由NovImmune SA和Sobi共同研发,于2018年11月20日获得FDA批准上市,商品名为Gamifant。该药物是一种靶向干扰素-(IFN-)的人单克隆抗体,已被批准用于治疗成人或婴儿原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)。早在2012年,Emapalumab就被美国FDA和欧盟EMA认证为HLH的孤儿药,也被FDA认定为突破性疗法。该新药申请也符合优先审查资格[6]。Emapalumab获批的意义在于,它是FDA批准的第一个用于治疗原发性HLH的药物,可谓是治疗HLH研究的重大突破。

原发性HLH是一种非常罕见、进展迅速且通常致命的高度炎症综合征,属于免疫调节性疾病。干扰素- (IFN-)的过量产生被认为会导致免疫系统过度活跃并最终导致器官衰竭。由于体征和症状的变化,症状可能包括发热、红细胞和白细胞计数严重偏低、出血性疾病等。这给疾病的诊断带来了困难。据估计,美国每年确诊的原发性HLH不到100例,这种情况可能是诊断不充分造成的。如果不及时治疗,原发性HLH可以很快致命,中位生存期不到两个月。此病前期治疗的近期目标是快速控制高炎症,为造血干细胞移植做准备。目前,移植前的常规治疗包括类固醇和化疗,但这些治疗方法尚未被批准用于原发性HLH的治疗[7]。作为首个获准用于治疗原发性HLH的药物,Emapalumab填补了该领域的空白。

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非临床数据表明,IFN-通过过度分泌在HLH的发病机制中起关键作用。Emapalumab是一种结合并中和IFN-的单克隆抗体。Emapalumab可以降低IFN-诱导的趋化因子CXCL9的血浆浓度,从而发挥治疗作用[8]。目前市场上和在研的针对IFN-的药物并不多,因此针对该靶点的药物还有很大的发展空间。

Emapalumab的批准基于一项全球性、多中心、开放标签、单组关键II/III期临床试验的结果(NCT01818492)。在这项研究中,27名原发性HLH患者接受了Emapalumab治疗。这些患者是难治性、复发性或常规治疗后疾病进展的患者,以及对常规治疗不耐受的患者,平均年龄为1岁。在试验过程中,联合使用Emapalumab和地塞米松,结果显示患者的总缓解率为63% (P=0.013),达到了试验的主要终点。此外,70%的患者接受了造血干细胞移植(HSCT)。研究中报告的最常见的不良反应是感染(56%)、高血压(41%)、输血相关反应(27%)和发热(24%) [9]。

Emapalumab代表了一种全新的治疗原发性HLH的方法,帮助患有严重疾病的患者进行造血干细胞移植。该药物还提交了在欧盟上市的申请,目前正在接受。预计该药将在更多国家获批,让更多此类疾病患者早日受益。

3.Glasdegib 1654944965388665.jpeg

Glasdegib由辉瑞研发,获得FDA孤儿药资格和优先评价,于2018年11月21日获得FDA批准上市,商品名为Daurismo。该药物被批准与低剂量阿糖胞苷(LDAC)联合使用,用于治疗75岁以上或因其他并发症而无法接受高强度化疗的新诊断急性髓细胞白血病(AML)患者。Daurismo是一种口服片剂,每片含有25毫克或100毫克Glasdegib。推荐剂量为100毫克,每天一次[10]。

AML是一种进展迅速的骨髓癌症,它在骨髓中形成,并导致血流和骨髓中异常白细胞的数量增加。与其他白血病相比,存活率较低。AML患者的标准治疗是高强度化疗。然而,对于许多老年AML患者,以及那些在被诊断之前有某些健康状况的人,高强度化疗不是一个好的治疗选择。由于并发症和化疗相关的毒性,几乎一半被诊断患有AML的成年人不能得到有效的治疗。美国国家癌症研究所估计,2018年将有约19,520人被诊断为AML,约10,670名AML患者将死于该疾病[11][12]。

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Glasdegib是Hedgehog信号通路的抑制剂,可以结合并抑制Hedgehog信号通路所需的跨膜蛋白smoothen[13]。Hedgehog信号通路在胚胎发育中起着重要作用,在成人中,该通路的异常激活被认为有助于肿瘤干细胞的发育和存活。以前的临床研究表明,抑制这种信号通路会减少癌症干细胞的产生。Glasdegib是FDA批准的第一个也是唯一一个用于治疗AML的Hedgehog途径抑制剂[11]。

Glasdegib的批准是基于其在名为BRIGHT 1003(NCT01546038)的关键国际随机II期临床试验中的表现。在这项试验中,115名新诊断的AML患者接受了Glasdegib和LDAC的联合治疗,或LDAC单药治疗。结果显示,接受格列卫和LDAC联合治疗的患者的中位总生存期为8.3个月(95% CI: 4.4,12.2),显著高于LDAC单一药物组(4.3个月,95% CI: 1.9,5.7)。该结果表明,联合治疗将患者的死亡风险降低了54%(风险比:0.46,95%可信区间:0.30,0.71,P=0.0002) [14]。

Glasdegib获批上市,为无法接受高强度化疗的AML患者带来了新的选择,为提高生存几率带来了希望。与此同时,令大多数患者感到宽慰的是,FDA还加快了批准Venclexta(由艾伯维公司开发,于2016年4月11日获得FDA批准)与LDAC联合使用,用于治疗75岁以上或有并发症的AML患者。无论市场竞争如何,两种联合药物治疗最终都能使AML患者受益,为他们提供选择治疗的机会,提高生存率。

4.Larotrectinib(拉罗替尼) 1654944966005792.jpeg

Larotrectinib于2018年11月26日获得FDA批准上市,商品名为Vitrakvi。该药物被批准用于治疗患有转移性或不能手术的实体肿瘤的成人和儿童患者,这些肿瘤具有神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)基因融合,并且没有已知的获得性耐药突变。Larotrectinib最初由Array BioPharma开发。2013年7月,Loxo Oncology与Array签署多年战略合作协议,涵盖Array发现的临床前候选化合物,包括larotrectinib。2017年11月,拜耳与Loxo Oncology就larotrectinib的研发和商业化进行了独家全球合作。该药物还获得了EMA认可的治疗软组织肉瘤的孤儿药资格、FDA认可的治疗原肌球蛋白受体激酶阳性实体瘤的孤儿药(TRK)和突破性治疗资格[15]。

TRK基因融合是一种发生在多种肿瘤中的基因改变,包括乳腺癌、结直肠癌、婴儿纤维肉瘤、肺癌、黑色素瘤和各种肉瘤等。这种变化作为致癌驱动因素,将导致TRK信号转导失控和肿瘤生长。这种融合很罕见,但在成人和儿童的数十种肿瘤中都有表达。到目前为止,研究人员已经确定了50多种不同的伴侣基因,它们可以与三种TRK基因(NTRK 1,2和3)中的一种融合[16]。可见,开发针对该基因的有效药物可能是未来一个重要的研究方向。

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拉罗替尼是原肌球蛋白受体激酶(TRK)的抑制剂,对三种原肌球蛋白激酶TRKA、TRKB和TRKC具有选择性抑制作用。在大范围的纯化酶测定中,抑制TRKA、TRKB和TRKC的larotrectinib的IC50值在5和11 nm之间。TRKA、b和c由基因NTRK1、NTRK2和NTRK3编码。这些基因与各种伴侣基因的框内融合和染色体重排可产生组成型激活的嵌合TRK融合蛋白,其可用作致癌驱动因子以促进肿瘤细胞系中的细胞增殖和存活。Larotrectinib在体外和体内肿瘤模型中均表现出抗肿瘤活性[17]。

Larotrectinib的批准是基于大量临床试验的结果,包括I期成人试验、II期NAVIGATE试验和I/II期儿科SCOUT试验(N=55)。结果显示,拉罗替尼在各种类型肿瘤患者中的总有效率(ORR)为75% (95% CI,61%,85%),包括组织肉瘤、唾液腺、婴儿纤维肉瘤、甲状腺、肺癌、黑色素瘤、结肠癌、GIST、胆管癌、阑尾癌、乳腺癌和胰腺癌患者[18]拜耳和Loxo Oncology在2018年欧洲肿瘤学会年会(ESMO会议)上宣布,拉罗替尼在NTRK融合肿瘤患者中的ORR高达81%,NTRK正是这些令人振奋的试验结果,让该药顺利通过了FDA的加速审批。

Larotrectinib的获批对发现新的癌症疗法具有重要意义,其获批反映了在利用生物标志物指导药物开发和靶向药物研发方面取得了重大进展;它标志着癌症治疗从体内癌症组织部位向肿瘤遗传特征转变的重要一步。相信随着科技的进步和对癌症起源的认知,将会开发出更多创新、精准的靶向肿瘤药物,造福癌症患者。

参考资料:

[1]药物交叉数据:(2018年11月获取)

[2]世界卫生组织

[3]美国食品和药物管理局数据库。

(2018年11月访问)

[4]迈兰官方网站:(2018年11月访问)

[5]迈兰官方网站:(2018年11月访问)

[6]药物交叉数据:(2018年11月获取)

[7] NovImmune官网:

(2018年11月访问)

[8]美国食品和药物管理局数据库。

(2018年11月访问)

[9]

[10]药物交叉数据:(2018年11月获取)

[11]辉瑞官方网站:

(2018年11月访问)

[12]林业发展局数据库。(2018年11月获得)

[13]林业发展局数据库。(2018年11月获得)

[14]林业发展局数据库。(2018年11月获得)

[15]毒品交易数据:(2018年11月获取)

[16] onclick官网:

(2018年11月访问)

[17]林业发展局数据库。

(2018年11月访问)

[18]

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