人类免疫缺陷病毒(HIV)，即艾滋病病毒，是一种导致人体免疫系统缺陷的病毒。该病毒攻击人体免疫系统指挥中枢的——CD4 T细胞，从而使人体免疫系统瘫痪。患者通常需要抗逆转录病毒疗法(ART)来控制疾病进展。然而凡事总有例外。大约0.5%的艾滋病病毒感染者似乎具有天然的控制病毒的能力，他们可以很好地抑制病毒在体内的复制，而无需接受ART治疗。这些人被称为“精英控”。
当地时间8月26日，美国拉贡研究所的一个研究小组在《Nature》发表了一篇题为《HIV-1自发控制的个体中独特的病毒储库》的文章。通过对比分析elite controllers和ART controllers中的病毒库，为99.5%的HIV患者带来了治疗甚至治愈的希望。
更重要的是，其中一名精英控制者已经23年没有服用ART药物，但在他的体内没有发现完整的前病毒序列。这种情况以前只出现在“柏林病人”身上，说明病人很可能已经“自愈”了！
沉寂的前病毒
HIV之所以难以根除，是因为它会将自身的遗传信息插入到人类基因组中，成为所谓的“前病毒”并长期潜伏等待合适的“激活”时机。一般来说，艾滋病病毒感染者需要服用ART药物来抑制病毒复制。为什么精英管制员可以在没有“外力”的情况下做到这些？
为了探索原因，研究人员分析了64名精英控制者和41名接受ART药物治疗的患者的基因组，发现尽管精英控制者中的前病毒数量较少，但具有完整基因组的前病毒序列比例较高。甚至有4个精英控制者，其具有完整基因组的前病毒序列占检测到的前病毒种类的100%，表明它们具有在转录过程中产生感染性病毒颗粒的潜力。值得注意的是，这些前病毒显示出更有限的突变逃逸证据，表明它们在疾病过程的早期阶段就被播种，并存在了很长时间。
精英HIV-1控制者的前病毒数据库景观
随后，研究人员将注意力集中在11名精英控制者(EC3-EC13)身上。他们不仅检测到大量相同的全基因组前病毒序列，还发现他们体内的病毒库更类似于全基因组前体序列病毒库的寡克隆结构，其特点是前体潜伏时间深，限制了病毒的转录和复制活跃。
也就是说，来自精英控制者的基因组完整前病毒序列可能会保持一个深刻而持久的潜伏期。研究人员推测，这可能是由于染色体整合到了不允许病毒活跃转录的基因组区域。
转录受到抑制
为了验证这一猜想，研究人员使用匹配整合位点和前病毒序列(MIP-seq)分析来研究病毒整合到宿主基因组的位点。发现精英控制者的完整前病毒序列更可能整合到DNA的非蛋白编码区或19号染色体上的KRAB-ZNF基因中，这些区域由转录活性低的异染色质组成，通常不利于HIV-1整合。这意味着艾滋病病毒被锁定在细胞的基因组中，阻止了病毒基因组被用来制造更多的病毒，因此无法致病。
此外，研究人员还分析了可及染色质区域(转录可能发生的区域)，发现精英控制者DNA中的病毒整合位点往往距离宿主基因组的转录起始位点更远。这也表明精英控制者的基因组不太可能主动产生病毒转录物和蛋白质。
当研究人员收集精英控制者的细胞并在实验室中进行艾滋病病毒感染实验时，他们发现病毒已经整合到细胞基因组的活性位点中，这表明精英控制者的独特病毒库可能是其抑制艾滋病病毒的T细胞反应将完整的病毒基因组从活性位点中清除的结果。
在精英控制者中选择沉睡的艾滋病毒
值得注意的是，这项研究还揭示了一个令人欣喜的“无药自愈”的例子。一位精英控制者在24年的随访中从未服用过ART药物，但他的15亿个外周血单核细胞却没有发现任何完整的前病毒序列。虽然无法确定艾滋病毒是否已经从患者体内彻底根除，但这增加了受试者的免疫系统已经从人体中清除了所有完整的艾滋病毒基因组的可能性，这种疗法可能在极少数情况下自然实现。
事实上，在2007年，巴斯德研究所的研究人员发现，与普通艾滋病患者相比，精英控制者的CD8 T细胞具有非凡的抗病毒活性，可以迅速摧毁受感染的CD4 T细胞。12年后，这个研究所的研究人员在《Nature metabolism》发表的一份研究报告提出，CD8 T细胞之所以能长期对抗艾滋病病毒感染的细胞，主要原因是一个最优的代谢程序，体外重编程的普通艾滋病患者的细胞也具有与精英对照者相同的抗病毒作用。
宾夕法尼亚大学病毒学家比阿特丽斯哈恩(Beatrice Hahn)认为，这项“全面而优雅的研究”提供了“功能疗法(HIV)可能性的天然原理证明”，为HIV感染者更好地控制体内病毒提供了希望。
总之，这项研究为艾滋病病毒的治疗提供了新的思路，表明至少在原则上，HIV-1感染可以通过自然免疫介导的机制自发治愈。
参考资料：
[1]自发控制HIV-1的个体中独特的病毒宿主。
[2]艾滋病毒在自然控制病毒的人体内进入深度睡眠
[3]HIV:重新编程细胞以控制感染。