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蛋白降解疗法进入临床的潜力与局限

2023-05-30 责任编辑:未填 浏览数:20 天涯医药网

核心提示:“业界所有人都在屏息静气,等待这些试验的第一批临床结果,”在默克(MSD)公司从事靶向降解剂研究的Jason Imbriglio博士说:“这些结果可能真的会改变人们对这项技术的看法。大多数小分子药物都是通过阻断蛋白质的活性位点来抑制蛋白质的。

当伊恩泰勒博士在报纸上看到一家新兴的生物技术公司将专注于开发靶向蛋白质降解物时,他立即对这家公司产生了兴趣。大多数小分子药物都是通过阻断蛋白质的活性位点来抑制蛋白质的功能,而这家名为Arvinas的公司正在寻找一种名为“PROTACs”的小分子,它可以利用细胞的蛋白质降解机制来彻底破坏蛋白质。“我对自己说:这太棒了,你可以用它来靶向无法成药的靶标。”泰勒博士回忆说,他在辉瑞公司的肿瘤科工作。现在,作为Arvinas的生物学高级副总裁,他将负责这种新疗法的首次临床试验。

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Arvinas将开始招募使用ARV-110治疗前列腺癌患者的1期临床试验患者。ARV-110是一种双功能分子,分子的一端可以与靶结合。3354是一种雄激素受体(AR)用于这种研究治疗。其另一端可与E3泛素连接酶结合。连接酶可以为靶标“贴上”泛素的标签,让靶标蛋白被运送到细胞的蛋白酶体进行降解。今年晚些时候,Arvinas计划开始使用ARV-471治疗乳腺癌的临床试验。它是一种靶向蛋白降解剂,使用相同的机制靶向雌激素受体(ER)。

该公司的其他靶向降解剂也正在接近临床开发阶段。其中诺华公司,其针对未公开靶标的靶向降解物也将在今年晚些时候进入临床阶段。“业界所有人都在屏息静气,等待这些试验的第一批临床结果,”在默克(MSD)公司从事靶向降解剂研究的Jason Imbriglio博士说:“这些结果可能真的会改变人们对这项技术的看法。”正如药明康德微信团队在之前的报告中总结的那样,蛋白质靶向降解技术正在重新定义小分子药物。

这种技术的潜力使得包括Arvinas、C4治疗公司和Kymera治疗公司在内的公司专注于改善靶向降解剂的化学性质。大型制药公司也在这一技术领域投入巨资。“每一个大型制药公司,甚至每一个中型生物技术公司,都有内部的R&D工作,或在这一领域的合作伙伴。”Kymera公司首席技术官Nello Mainolfi博士说。

C4治疗公司的首席执行官安德鲁菲利普斯博士说。

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除了使用双功能靶向降解剂,一些公司还致力于使用细胞蛋白酶体机制的其他部分来降解那些不能制成药物的靶标。

Cedilla Therapeutics的科学家正在探索一种更广泛的方法。““2019年到2021年将是这一领域爆发的时期。”,”该公司的首席科学官布莱恩琼斯博士说。“所以我们的出发点是,我们不需要人工饲养任何蛋白质,我们希望能够利用这些内部机制达到同样的效果。”

在某些情况下,这可能包括找到可以降低蛋白质稳定性的小分子,这将启动细胞的蛋白质质量控制机制。此外,研究人员试图发现和调控控制蛋白质稳定性和丰度的上游因素,如翻译后修饰机制。而且,扰乱蛋白质之间的相互作用,形成多靶点复合物,可能会导致三维结构中某个靶点的“孤立”,从而驱动其降解。

Cedilla公司首席执行官Alexandra Glucksmann博士说。

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细胞中存在调控任何蛋白的丰度的机制,这些机制也会调节功能异常、折叠错误或者合成错误蛋白的丰度。这些公司的策略不是招募E3连接酶来提高特定蛋白质的泛素化,而是阻断去除泛素标签的机制,从而保护蛋白质不被降解。截至2017年9月,至少有15种DUB抑制剂处于临床前开发阶段。

“我们公司的一个综合目标是确定蛋白降解的规则。”

靶向降解剂首次进入专利文献是在1999年。当时Proteinix公司的研究人员提交了一份利用小分子化合物通过泛素机制降解特定蛋白质的专利申请。两年后,耶鲁大学Craig Crews博士和加州理工学院Raymond Deshaies博士发表的研究使用肽基化合物诱导泛素化和降解2型蛋氨酸氨肽酶(metaP2)。

随着Crews博士和他的同事们继续改进他们的蛋白质降解剂,这些被称为蛋白质降解靶向嵌合体(PROTACs)的化合物逐渐从新化合物演变为医学模型。Mission Therapeutics,Forma Therapeutics等公司的主要研究方向是研发去泛素(DUB)过程的抑制剂。它们可以结合AR,并通过将AR带到名为MDM2的E3连接酶附近来引起蛋白质降解。2013年,Crews博士成立了Arvinas公司,将这项技术进一步发展到临床阶段。

与此同时,研究人员开始揭示免疫调节多巴胺药物的生物学机制,包括沙利度胺、来那度胺和泊马度胺。在发现这些化合物可以与名为cereblon的E3连接酶结合后,研究人员开始考虑探索将其用作靶向降解物的可能性。靶向蛋白降解剂的设计。他们将这些降解物命名为“degronimids ”,并共同创建了C4治疗公司。

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不管这些降解剂的名称是什么,这些靶向降解策略的机制就像一种分子胶。它们是双功能小分子,通过接头将结合靶的部分与收集E3连接酶的部分结合在一起。通过将靶蛋白和E3连接酶拉在一起,可以发生泛素化和随后特定靶的蛋白降解。

然而,最初,研究人员不确定这种策略是否能产生可以进入临床试验的小分子。研究人员担心,这种分子量大、结构松散的化合物很难优化成生物利用度高、特异性高、耐受性好的化合物。但是随着第一批化合物即将进入临床试验,它们的前景变得更加光明。

“它们是一些看起来结构异常,甚至滑稽的分子。”菲利普斯博士说。但是,过去几年的研究表明,“到2008年时,他们可以从研发的分子中去除多肽的成分,设计出全小分子降解剂。”他补充道。几家公司的内部分析表明,在2015年,当时在丹娜-法伯癌症研究所的Jay Bradner博士与他同事的研究表明,他们可以利用这一活性驱动针对BET家族蛋白的靶向降解

最初,研究人员希望靶向降解剂可以成为模块化平台,这意味着任何靶结合配体都可以与“即插即用”链接和E3启动子配对,形成药物。然而目前,这个愿望并没有实现。

相反,行业研究表明它们很令人惊讶地具备正常的药学特性。最小的结构变化都可能影响药物的作用方式。在某些情况下,这可以解释为什么一些特异性差的靶结合配体在转化为降解剂时表现出超特异性。在其他情况下,任何成分的微小变化都可能完全消除降解剂的活性。

“这不是一个即插即用的系统,”菲利普斯博士说。“由于合成策略,化学家喜欢将一个系统拆分成组成它的每一个成分。但过去几百年的经验反复告诉我们,一个体系不是所有成分的简单叠加,对于降解物也是如此。”菲利普斯博士说。

所以,这些化合物可溶性优异,能够渗透进入细胞,可以口服,并且能够抵抗代谢过程的降解,甚至有些可以跨越血脑屏障。。“当然,你需要将他们团结在一起,但仅仅这样是不够的。你还需要激活这个过程,”菲利普斯博士说。"我们需要对降解剂的工作原理有一个全面的了解. "

Mainolfi博士指出,只关注三元络合物的形成也可能是“短视”的。在某些情况下,即使蛋白质泛素化是成功的,也不能保证目标将被送到蛋白酶体进行降解。“还有很多事情我们不知道。”他说。

这个表述同样适用于对连接酶的理解。人体内约有600种E3连接酶,它们有自己独特的活性和分布特点。靶标、降解剂和E3连接酶之间构成的三元结构(ternary structure)非常重要,Mainolfi博士说。如果一个靶标可以在全身范围内被敲除而没有副作用,那么Kymera的团队可能会选择一种广泛表达的E3连接酶。然而,如果他们需要更宽的治疗窗口,该团队可能会专注于倾向于在特定组织类型或癌细胞类型中表达的连接酶。不同E3连接酶的亚细胞分布也不同,这为进一步调控特异性提供了机会。

C4 Therapeutics公司的策略力图优化化合物激活泛素系统的能力,而不只是将靶标和连接酶拉近的能力,Mainolfi博士说。然而,Kymera和其他公司正在测试其他E3连接酶,试图为科学家的工具箱添加更多工具。

募集到合适的连接酶与靶标蛋白结合是一个研发项目能否成功的关键之一

目前只有5到6种E3连接酶得到公开验证,可以被用在靶向降解剂中。小分子抑制剂通常需要阻断催化位点或与能够影响蛋白质功能的“口袋”结合。然而,靶向降解剂理论上可以结合到蛋白质的任何角落,以驱动蛋白质降解。“这开启了目前药物无法有效靶向的人类生物学的一部分。”菲利普斯博士说。

然而,这种方法的局限性可能被忽略了。他警告说:“仍然有大量的目标,没有配体可以与它们结合。如果没有配体,我无法为你构建降解剂。”像Myc这样吸引人很久的目标,即使使用降解剂技术,目前也无法瞄准。”他补充道。

靶向蛋白降解剂的优势”梅诺菲博士说。

Bradner博士对这一领域的进展持乐观态度。他认为大多数目标最终都会被锁定。“我的直觉是,大部分蛋白质的靶向问题都可以通过小分子发现的化学过程来解决。这可能是通过与小分子的直接结合,或通过像分子胶这样的活动,使分子可以与目标蛋白质交联,”他说。“虽然这只是一种感觉,但我认为目前无法解决的目标,可以通过这种化学手段来解决。”诺华生物医学研究中心(NIBR)的科学家已经成功地对40多个目标进行了定向降解,他说,其中许多目标曾经被认为不能用作药物。

因为这个领域竞争激烈,很多公司都没有公开研究对象。然而,我们也可以从几个公布的目标中一窥这项技术的潜力。

Arvinas的两个主要候选产品针对AR和ER。这两个目标是临床上已证实的目标,并且已经有针对这些目标的已批准的疗法。该公司首席执行官约翰休斯顿(John Houston)博士表示,这是公司创始人深思熟虑的选择,他们认为这是靶向降解技术展示其潜力的机会,并通过与其他靶向药物的比较来帮助优化这一技术。休斯顿博士指出,010-59,000

比如针对AR的靶点,获批的小分子药物需要一直与蛋白质结合,抑制蛋白质的活性。因此,当药物从体内清除或取代过多的蛋白质时,其活性就会消失。大多数患者会对AR拮抗剂恩扎卢他胺产生耐药性,因为癌细胞可以增加雄激素或AR的产生水平,或产生AR突变体。这些病人对治疗不再有反应。

像其他靶向降解剂一样,ARV-110的活性基于对靶蛋白降解过程的催化。这意味着,靶向降解剂最大的理论优势是他们能够让原先无法成药的靶标可以被药物靶向Talyor解释说。

目前我认为业界还未解决的最重要的问题是:哪些是能够与配体结合的靶标?“几个研究项目获得的数据表明,PROTACs的催化活性可以使它们降解细胞试图产生的新添加的蛋白质。而这通常是癌症的抵抗机制之一。”泰勒博士说。在某些情况下,这些药物可能有助于延缓耐药性的发展。

当这些临床试验结束后,人们会关注这些非常规降解物的吸收、分布、代谢和清除特性,看它们的性能是否能达到口服给药的预期。同时,该领域希望了解这些药物能在多大程度上降低蛋白质水平,蛋白质降解速率与蛋白质重新合成速率的比较,以及这些数据是否与动物模型中的数据一致。

010-59,000,这意味着降解剂的短期作用可能会导致对信号通路的长期影响,”布拉德纳博士说因此,药效学与药代动力学的关系将是人们非常感兴趣的问题。"

当这一领域的先驱宣布仍然保密的药物结构时,其他研究人员会迅速将学到的经验教训带回他们自己的研发项目。“我很好奇他们在把临床前项目推向临床阶段之前,优化了哪些参数。我也想知道他们的化合物是什么样子的。老实说,我认为它们的结构与我们的降解产物非常不同。”迈诺菲博士说。“我们希望最初几个化合物的临床试验结果会取得成功。”他补充道。

虽然靶标并不新颖,但是靶向降解技术仍然能够显示出超出传统疗法的优势。

Arvinas的候选药物可以少于靶标蛋白,而通常的小分子抑制剂的数量要多于靶标。降低药物的使用剂量可能带来更好的副作用特征,。IRAK4是一种蛋白激酶,在先天免疫系统中起着关键作用,并与许多癌症有关。虽然小分子抑制剂可以阻断IRAK4的激酶效应,但这种蛋白具有另一种独立于激酶的功能。它可用作骨架蛋白,帮助构建先天免疫系统的myddosome蛋白复合物。

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“基于基因敲除和敲除实验,我们相信通过蛋白质降解,我们可以实现一种完全独特的表型,这种表型优于抑制剂所实现的表型。”迈诺菲博士说。Kymera公司在去年的美国血液学会年会上发布了IRAK4降解剂的临床前数据,并计划在2020年上半年将这一项目推向临床阶段。这种策略也可以应用于其他骨架蛋白,包括RIP蛋白激酶,以及其他非酶蛋白和转录因子。

另一个靶向降解剂的优势在于,即使药物被排出,它们的作用仍然可以得到延续,直到细胞重新合成被降解的蛋白为止。。例如,药物研究人员一直试图开发基于抗体、反义治疗或基因治疗的方法来敲除tau蛋白和-突触核蛋白。但这些治疗在穿越血脑屏障和给药方法上存在挑战,靶向降解剂可能是更好的研发方向。Arvinas在开发能够穿过血脑屏障并靶向tau蛋白的化合物方面取得了进展。同时,该公司正在开发针对-突触核蛋白的靶向降解剂,用于治疗帕金森病。

C4治疗公司和Biogen也在今年1月达成合作,共同开发针对阿尔茨海默病和帕金森病的靶向蛋白质降解疗法。

而这项技术有着更广阔的前景。麦诺尔菲博士说,““靶向降解剂分子的潜力是它们可能将药效学和药代动力学分离开。而且在实现这个目标的同时,我们还具备了小分子化合物的可塑性和膨胀性。这可能是药物开发领域最具颠覆性的技术。”

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