随着大多数国家人口预期寿命的增加，神经退行性疾病的发病率也在增加。有研究表明，目前全球有超过5000万人受到痴呆症的影响，2050年这个数字可能会上升到1.3亿！
无论是阿尔茨海默病(AD)、帕金森病还是路易体痴呆(DLB)，一个共同的现象是，在患者出现痴呆症状的数年甚至数十年前，就可以在大脑中发现与疾病相关的生物标志物的迹象。那么，我们如何更早地找到这些生物标志物，帮助诊断和治疗疾病，并加快神经退行性疾病创新疗法的发展呢？最近，《自然医学》上的一篇综述讨论了与神经退行性疾病相关的生物标志物。
对神经退行性疾病相关生物标志物的需求
对与神经退行性疾病相关的生物标志物有许多需求。从患者诊疗的角度，只有做出准确的诊断，才能设计出最佳的治疗方案，提供准确的预后信息。指出目前痴呆专科门诊临床诊断AD有25-30%被误诊，其他类型痴呆临床诊断准确率等于或低于AD。普通门诊误诊率较高。生物标志物的发展可以提高门诊各种神经退行性疾病的诊断和检测。
在临床试验和科学研究中，目前，针对淀粉样蛋白(A)、tau蛋白或-突触核蛋白的多种疗法正处于临床开发阶段。由于临床诊断的不确定性，很有可能参与临床试验的患者并没有出现靶向治疗的病理体征。例如，AD痴呆的临床试验数据显示，符合AD临床纳入标准的患者中，有25%不表现出A病理特征。那么他们可能不会受益于针对A的研究中治疗。
另一个问题是，很多参加临床试验的老年人同时有多种脑部病理特征。这时候，判断哪些病理特征是引起症状的主要原因就非常重要了。例如，如果大多数症状是由TDP-43引起的，同时具有A和TDP-43病理特征的患者可能不适合针对A的治疗。
除了需要更好的生物标志物来细分患者，预测治疗效果的替代生物标志物也非常重要。如果这些替代生物标志物可以预测研究治疗对神经变性或认知下降的效果，则旨在改变疾病进程的研究治疗的功效可以在早期1/2期临床试验中得到验证。
神经退行性疾病相关的生物标志物(来源：参考文献[1])
PET扫描和脑脊液生物标志物的作用
PET扫描在检测A和tau蛋白在大脑中的沉积方面具有很高的准确性。指出目前已有三种PET配体被监管机构批准用于AD的诊断。PET扫描不仅发现A沉积在AD患者出现痴呆症状前20年就开始出现，而且还概述了A沉积在患者大脑不同区域的通常顺序。PET扫描A的准确性是指在年轻的认知障碍患者中，如果A-PET扫描的阴性结果基本可以排除AD为认知障碍的病因。
与脑中不溶性tau蛋白缠结结合的多种PET配体也已用于临床研究，其中(18F)flortucipir已获FDA批准。大规模临床试验表明，tau-PET在区分AD痴呆和其他神经退行性疾病方面的诊断准确性优于MRI和A-PET。
PET扫描发现AD患者脑内A(左)和tau蛋白病理的发展趋势(图片来源：参考文献[1])
除PET扫描外，检测患者脑脊液中A蛋白片段水平也能准确预测AD的发生。在AD患者中，CSF中A42的水平将降低50%，而A40的水平将保持稳定。因此，用A42/A40比值作为指标，与A-PET检测结果具有较高的一致性。
目前，该检测可以准确地测量脑脊液中可溶性tau蛋白的种类，包括在特定氨基酸处磷酸化的tau蛋白。一些磷酸化的tau蛋白与AD特异相关。检测这些磷酸化tau蛋白类型(如P-tau181和P-tau217)有助于区分AD和其他神经退行性疾病。
除了A和tau蛋白之外，-突触核蛋白和与神经变性相关的生物标志物的水平可以在CSF中准确地检测。其中，神经丝轻链蛋白(NfL)是反映轴突变性和损伤的生物标志物。它在多种神经退行性疾病中升高，包括AD、非典型帕金森病、肌萎缩侧索硬化(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)。
AD发展不同阶段不同生物标志物的水平变化(来源：参考文献[1])
然而，由于脑脊液采集需要通过脊柱穿刺这一侵入性操作来完成，因此发展生物标志物血液检测是该领域的一个重要研究方向。
血检生物标志物的最新进展
这篇综述的作者，瑞典隆德大学的奥斯卡汉森教授的研究团队和伦敦大学国王学院的研究团队最近在《自然通讯》上发表了一项研究，以评估基于NfL的血液测试在识别神经退行性疾病方面的性能。
研究人员检查了来自各种神经退行性疾病患者、唐氏综合征痴呆患者、抑郁症患者和没有认知障碍的健康人的3138个样本。研究发现，与没有认知障碍的人相比，所有神经退行性疾病患者的血液中NfL水平都较高。在唐氏综合征痴呆患者、运动神经元疾病患者和额颞叶痴呆患者中，NfL水平增加最多。
这项研究发现，在伦敦大学国王学院收集的65岁以上患者样本中，通过使用血液测试检测NfL水平，可以设定NfL水平的阈值，并可以以90%的准确率确定患者是否被诊断患有神经退行性疾病。确定患者是否患有运动神经元疾病和唐氏综合征痴呆的准确率可以达到100%。
重要的是，这种血液测试可以区分与抑郁症相似的精神障碍神经退行性疾病患者和抑郁症患者。
在患有各种认知障碍和神经退行性疾病的患者中，血液中NfL的水平显著升高(来源：参考文献[2])
Oskar Hansson教授在综述中指出，基于血液检测的生物标志物检测有望为包括AD在内的神经退行性疾病的诊断带来革命性的变化。然而，在这些血液检测可以用于临床之前，仍需要在以下几个方面取得进展。除了开发可由监管机构批准的测试，世界各地的相关机构还需要开发采集和处理血样的标准程序。此外，虽然检测单一生物标志物的血液检测已经能够显著改善神经退行性疾病的诊断(例如，检测血液中的P-tau可以改善AD的诊断)，但是结合不同血液生物标志物的检测不仅可以进一步优化疾病的检测，还可以对患者的疾病进展进行更个体化的预测。
注：原文已删除。
参考资料：
[1] Hansson (2021)神经退行性疾病的生物标志物。自然医学。
[2]阿什顿等人，(2021)。血浆神经丝光诊断价值的多中心验证研究。自然通讯，
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