老年痴呆症可以说是医学界最臭名昭著的疾病之一。它之所以臭名昭著，一方面是因为它能吞噬病人的记忆，极大地影响生活质量；另一方面，其临床发展缓慢。直到今年6月，FDA才批准了18年来第一个新的阿尔茨海默病药物。即使在它被批准后，关于它的争议也从未停止过.
之所以有这么多争议，是因为焦点其实在阿尔茨海默病的典型病理特征，——淀粉样蛋白沉积。在老年痴呆症中起什么作用？清除淀粉样沉积物可以治疗老年痴呆症吗？
在这个问题上，哈佛医学院的鲁道夫坦齐教授有他的看法。这位老年痴呆症专家在今年早些时候举行的药明康德全球论坛上做了这样一个形象的比喻：淀粉样蛋白就像一根火柴，会引起局部野火(神经原纤维缠结)，最终导致肆虐的森林大火(神经炎症和神经元死亡)。如果整个森林都开始燃烧，扑灭火柴也无济于事。
相反，即使火柴还在，只要火势能控制在局部，对老年痴呆症来说可能实际上已经足够了。“如果没有神经炎症，就不会有痴呆症的症状，”坦齐教授说。“我们知道，虽然一些个体的大脑中有很多沉积和缠结，但几乎没有神经炎症，所以他们没有症状。”
今天，顶级学术期刊《自然》在线发表了坦子教授联合团队的一篇重要论文，证实了扑灭“森林大火”的重要性和可行性。这一发现对阿尔茨海默病新药的研发具有指导意义。
为什么神经炎症如此重要？由于淀粉样物质沉积和神经原纤维缠结，免疫系统的过度反应引起的神经炎症会导致神经元的死亡，这是患者认知能力下降的主要原因。
研究人员指出，一旦神经元开始死亡，就会激活大脑中的小胶质细胞和星形胶质细胞。正常情况下，这两类细胞应该对大脑起到保护作用，清除细胞碎片。当他们发现异常神经元死亡时，会误以为大脑被感染，然后清洗整个区域。相反，他们好心办坏事。
Tanzi教授提到，死于神经炎症的脑细胞数量是死于淀粉样蛋白沉积和神经原纤维缠结的脑细胞数量的十倍！
也就是说，即使存在淀粉样物质沉积和神经原纤维缠结，只要不引起神经炎症的“森林大火”，就有可能控制阿尔茨海默病的病情。
为了找到灭火的方法，研究人员做了进一步的探索。他们发现一些星形胶质细胞分泌一种叫做IL-3的分子。之前的研究发现该分子与神经退行性疾病有关，但其作用尚未明确。
在从小鼠模型中去除IL-3后，研究人员发现，小鼠产生了更多的淀粉样沉积物，其记忆力比对照组更差。这些结果表明，IL-3可能在阿尔茨海默病中起保护作用。
而小胶质细胞是IL-3的作用靶点。无论是人还是小鼠，当人患上老年痴呆症时，小胶质细胞表面的IL-3受体的表达会增加。相比之下，在正常小鼠或没有痴呆的人类样本中没有观察到这种现象。
当研究人员将IL-3直接注射到动物模型的大脑中时，他们发现小胶质细胞开始聚集在淀粉样沉积物附近进行清洁。经过四周的连续治疗，这些动物的记忆力得到改善，淀粉样蛋白的沉积减少。
研究人员指出，这些结果表明，在阿尔茨海默病中，星形胶质细胞会释放IL-3信号，并寻求小胶质细胞的帮助。但在IL-3的作用下，本来会被无差别杀伤的小胶质细胞改变了正常状态。他们不仅没有扩大影响，引起大范围的神经炎症，还开始专注于清理淀粉样沉积物和神经原纤维缠结！
如果套用坦齐教授的比喻，IL-3不仅可以阻止脑内免疫细胞“火上浇油”，还可以进一步扑灭火源。这样，老年痴呆症的病情有望得到控制。
综上所述，本研究表明星形胶质细胞可以通过IL-3“教育”小胶质细胞，抑制其引起的神经炎症，进一步清除阿尔茨海默病3354脑内淀粉样蛋白沉积和神经原纤维缠结的典型病理。这一信号通路也有望为未来新药研发提供思路，带来治疗老年痴呆症的新药。
参考资料：
[1] McAlpine，Park，j .Griciuc，a .等.星形细胞白细胞介素-3对小胶质细胞编程并限制阿尔茨海默病.《自然》(2021)。
[2]研究人员确定了可能有助于预防阿尔茨海默氏病的信号分子，检索于2021年7月14日，来自
[3]通过靶向脑细胞之间的免疫信号控制阿尔茨海默病，2021年7月14日检索，来自