最近的研究表明，根据PD-1或PD-L1蛋白的表达水平，不到一半的癌症患者有资格接受批准的免疫治疗，目前的免疫治疗只能使少数癌症患者受益。
2019年7月1日，Genprex提供了其候选药物Oncoprex基因免疫疗法联合抗PD-1/抗CTLA4免疫疗法治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的最新进展。临床前研究表明，NSCLC候选药物Oncoprex与已获批准的免疫疗法相结合产生了令人鼓舞的数据，其灵活的组合可能成为晚期非小细胞肺癌的可行治疗方案。
非小细胞肺癌治疗困境
非小细胞肺癌的全身细胞毒性化疗仍然是最常规的治疗方法。一些患者可能受益于靶向癌症治疗，如酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，但大多数患者不适合这些治疗，因为他们没有相应的正确分子谱。此外，一些用TKI治疗的患者经常出现疾病进展，导致TKI耐受性。
近年来，尽管免疫疗法在非小细胞肺癌中取得了令人鼓舞的临床反应，但大多数患者对检查点抑制没有反应。
基于此，越来越多的科学共识指出，联合治疗是最有希望在癌症患者中实现更高应答率的方法。
非病毒基因疗法
Oncoprex中的活性成分是肿瘤抑制基因TUSC2基因。基因被包裹在由带正电荷的脂质分子制成的带正电荷的纳米囊泡中。Oncoprex可以静脉注射，专门针对带负电荷的癌细胞。一旦将Oncoprex导入癌细胞，TUSC2基因就会以一种蛋白质的形式表达出来，这种蛋白质可以纠正一些使癌细胞增殖的异常功能。
这种基因治疗利用电荷相互作用的原理靶向肿瘤细胞，其递送载体具有理化性质。所以不像一般的基因治疗，不会给患者注射病毒，也不会编辑或修改患者的基因。
对癌细胞的多模式攻击
许多目前批准的癌症疗法仅针对那些驱动癌细胞增殖和存活的单个分子或特定基因异常。相比之下，Oncoprex通过靶向癌细胞中的几种分子来杀死癌细胞，可以显著阻断耐药机制，刺激自然免疫反应。
Oncoprex具有多模式机制，可中断引起癌细胞复制和增殖的细胞信号转导通路，重建癌细胞中程序性细胞死亡或凋亡的通路，调节针对癌细胞的免疫反应。
它与靶向小分子疗法和免疫疗法结合显示协同效应。
临床前数据显示，Oncoprex与许多其他抗癌疗法联合使用，例如：
结合TKIs，如厄洛替尼和吉非替尼，
EGFR(抑制上皮生长因子受体)组合、
AKT抑制剂组合，如MK2206
检查点抑制剂的组合，如抗PD1和CTLA-4药物，与Keytruda，Opdivo，Tecentriq，Yervoy等。
研究表明，当Oncoprex与EGFR TKI疗法联合使用时，EGFR和AKT信号通路可以同时失活，以恢复凋亡通路，克服肿瘤内外获得的耐药性。这种组合提供了协同效应。公司I/II期临床试验中期数据估计，Oncoprex联合厄洛替尼治疗晚期NSCLC患者的疾病控制率为78%。九名患者中有七名患病或病情稳定，包括一名完全缓解(CR)。
Oncoprex与免疫疗法联合在NSCLC显示治疗潜力
在NSCLC转移小鼠模型中的临床前研究已经证明，与单独PD-1相比，单独TUSC2或与抗PD-1和/或抗CTLA-4检查点阻断组合显著延长了存活时间。研究结果如下：
在本研究中，TUSC2或TUSC2抗PD-1组合可显著上调NK细胞。在治疗过程中，CD8细胞数量增加，Treg和MDSC细胞数量减少。此外，在用TUSC2或TUSC2抗PD1组合治疗的小鼠中，显著更高数量的细胞毒性T细胞渗透到肿瘤微环境中。
此外，Genprex公司还进行了一项实验，以验证TUSC2和免疫疗法联合应用在人源化癌症小鼠模型中的治疗效果。它的积极成果已在今年4月美国癌症研究协会(AACR)会议的海报上展示。
并且公布的数据显示，当Oncoprex与免疫药物联合使用时，其免疫治疗药物的有效性增强。它可以通过上调NK细胞、CD8 T细胞调节T细胞或下调Tregs和PD-L1受体介导抗肿瘤反应，激活替代免疫机制，具有补充检查点抑制剂的潜力。
后续研究方案
下一步，本研究将评估TUSC2与免疫刺激佐剂和靶向小分子药物的联合作用。此外，其他目标包括识别可以预测对TUSC2免疫治疗组合的反应的生物标志物。
根据这项研究及其临床和临床前研究的数据，Genprex正在与其科学顾问委员会和外部顾问合作，设计Oncoprex联合检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌的临床试验，并计划在2020年第一季度招募相应的患者。
结语
Oncoprex基因治疗联合免疫治疗已在NSCLC转移小鼠模型中显示出治疗潜力，其后续研究计划中将开展相应的临床试验。我们也希望这种联合治疗能够突破目前NSCLC的治疗困境，为广大NSCLC患者带来新的治疗选择。
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