阿尔茨海默病和帕金森病是两种最常见的神经退行性疾病。然而，它们在病理特征、受影响的大脑部位和临床症状方面有很大不同。在阿尔茨海默病患者的大脑中，淀粉样蛋白形成的斑块和tau蛋白形成的神经缠结导致位于海马和前额叶皮层的神经细胞死亡，患者的认知和记忆功能下降。但在帕金森病患者中，-突触核蛋白形成的路易体主要作用于中脑黑质，导致运动功能受损。
在这些不同的表面现象背后，两种疾病都是由于蛋白质的异常折叠导致堆积，从而影响神经细胞功能，甚至死亡。那么他们之间会有一些共同的机制吗？新加坡科学家最近的一项研究发现了它们之间的共同联系。——淀粉样蛋白的前体APP蛋白中被称为AICD的部分具有很强的神经毒性，在两种疾病的过程中都起着重要的作用。这项研究发表在最新一期《科学》的子刊《Science Signaling》上。
该项研究的负责人Eng-King Tan教授(来源：新加坡健康研究)
新加坡国立大学(NUS)的科学家从帕金森氏病开始这项研究。和阿尔茨海默病一样，少数帕金森病患者是遗传性的。在可导致帕金森病的基因突变中，LRRK2基因是最常见的一种。LRRK2基因编码一种激酶。以前的研究发现，导致帕金森病的突变会增加这种激酶的活性，但尚不清楚LRRK2激酶活性的增加如何导致神经毒性。
研究人员首先在人类细胞系中寻找LRRK2激酶的可能底物，试图找出与神经毒性的联系。出乎意料的是，他们发现的一种底物是APP蛋白，它在阿尔茨海默病中起着重要作用。APP是一种跨膜蛋白。在内切酶的作用下，它的胞外部分可以被切下来，这部分就是淀粉样蛋白。然而，它的细胞内部分，称为AICD，并没有引起太多的注意。LRRK2可以磷酸化APP蛋白细胞内部分的一个特定位点Thr-668，这个位点只能被LRRK2磷酸化。
LRRK2蛋白可以直接结合APP蛋白(图片来源：《Science Signaling》)
进一步的研究还发现，Thr-668被磷酸化后，可以增加AICD的水平。随后，磷酸化的AICD可以转移到细胞核中，并作为转录因子。在体外培养的神经细胞中，发现磷酸化的AICD进入细胞核后对细胞有毒性，这一过程加速了神经细胞的死亡。如果对神经细胞中的APP蛋白进行基因改造，使其Thr-668位点不能磷酸化，那么这个细胞就可以抵抗LRRK2突变带来的毒性。
随后，研究人员在LRRK2突变的小鼠模型中进行了实验，这些实验在细胞中证实了上述发现。在该转基因小鼠中，LRRK2突变引起的激酶活性增加导致APP蛋白上Thr-668位点磷酸化增加，AICD水平升高。与对照小鼠相比，在转基因小鼠中可以观察到更多的磷酸化AICD，这选择性地导致了中脑黑质中多巴胺能神经元的死亡。研究人员随后对这只小鼠使用了LRRK2激酶抑制剂。LRRK2活性被抑制后，APP磷酸化水平明显下降，由此引起的神经毒性明显降低。
LRRK2抑制剂有效降低APP磷酸化(左)，提高TH蛋白水平(右)(图片来源：《Science Signaling》)
最后，研究人员获得了一些LRRK2突变的帕金森病患者捐赠的脑组织。发现患者脑内APP蛋白上Thr-668位点磷酸化水平明显升高。这证实了APP在遗传性帕金森病发病机制中的重要作用。
本研究示意图(来源：《Science Signaling》)
新加坡研究团队认为，虽然对阿尔茨海默病的研究主要集中在APP蛋白产生淀粉样蛋白，但一些研究发现，APP细胞中的AICD在阿尔茨海默病中也是神经毒性的，也可导致神经细胞死亡，在疾病的发展中起一定作用。因此，如果能找到能有效抑制AICD产生或功能的药物，有望同时治疗阿尔茨海默病和帕金森病这两种影响广泛的神经退行性疾病。
参考资料：
[1]突变型LRRK2对淀粉样前体蛋白的磷酸化促进了帕金森病患者的AICD活性和神经毒性