作者：福建医科大学杨
专家：江苏大学附属医院李静教授
CAR-T免疫细胞疗法的发展掀起了新一轮医学浪潮。自1989年首次提出CAR的概念以来，CAR-T免疫细胞疗法已经帮助一些血液肿瘤患者实现了长达10年的缓解。例如，今年年初，《自然》杂志发表了一篇文献，揭示CAR-T细胞在人体内至少可以维持10年，并实现白血病的持续缓解。
CAR-T免疫细胞治疗的未来发展趋势也是讨论的热点。近日，亚洲权威媒体BioSpectrum就CAR-T细胞疗法的发展历程、产品升级和未来发展方向发表了系统总结，引起了业界的思考和共鸣。
CAR-T细胞疗法发展历程
1989年，克罗斯克等三位科学家在人类历史上首次提出了“汽车”的概念。2008年，弗雷德哈奇森癌症研究所首次使用CAR-T细胞治疗B细胞淋巴瘤，证明了这种方法的安全性。2010年，美国首次报道了CD19靶向CAR-T治疗B细胞相关非霍奇金淋巴瘤的成功病例。
2011年，随着宾夕法尼亚大学Carl June教授取得的巨大进展和Emily的成功治疗，CAR-T免疫细胞疗法也进入了一个全新的爆发期。
2017年
美国美国食品药品监督管理局(FDA)批准首个CAR-T细胞产品Kymriah上市，开启了CAR-T细胞的商业化进程。同年，第二个CAR-T免疫细胞疗法产品Yescarta上市。
2020年
美国FDA批准第三个CAR-T细胞疗法Tecartus上市；
2021
FDA批准了两种CAR-T免疫细胞治疗产品Breyanzi和Abecma的上市，分别用于治疗难治性或复发性大B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤。同年，中国批准了两种CAR-T免疫细胞治疗产品易可达和百诺达上市，这两种产品都用于治疗难治性或复发性大B细胞淋巴瘤的成年患者。
2022
FDA批准上市car-T免疫细胞治疗产品Cedar Kinorense，这是一种针对B细胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T细胞产品，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤。
目前，除了已经批准上市的CAR-T细胞产品外，CAR-T细胞治疗的研究和临床试验也在呈现爆发式增长。
下图是PubMed网站上CAR-T细胞的研究趋势以及网站上CAR-T细胞的临床试验数量：
CAR-T细胞疗法未来发展趋势
从CAR-T细胞产品获准上市的适应症和正在进行的临床试验可以看出，目前CAR-T细胞疗法可以治疗的疾病包括难治性血液系统恶性肿瘤，包括B细胞非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤。
预计近年来，越来越多的研究正在尝试将CAR-T细胞疗法应用于早期癌症的治疗，并将其扩展到实体瘤。鉴于高投入和快速的创新步伐，未来CAR-T细胞领域的突破将接踵而至，未来该领域的主要趋势将涉及靶点、疾病治疗模式等。
01
#靶向实体瘤/多靶点的CAR-T细胞
目前，CAR-T疗法在血液系统恶性肿瘤中已显示出良好的效果，但其在实体肿瘤中的应用仍需突破诸多难题。这与实体肿瘤复杂的肿瘤微环境有关，如肿瘤靶抗原难以发现、CAR-T细胞难以进入肿瘤组织、活力难以长期保持等。在未来，CAR-T疗法治疗实体肿瘤仍有许多挑战需要解决。
CAR-T治疗的难点之一是肿瘤靶抗原的丢失，这也是CAR-T治疗后患者复发，不能达到长期缓解甚至治愈的主要原因。因此，未来解决这一问题的方法在于能否开发出能够同时识别多种肿瘤靶抗原的CAR-T细胞，从而避免单一肿瘤靶抗原的缺失导致CAR-T细胞无法攻击肿瘤细胞。
02
#“斑点”CAR-T细胞疗法
目前已被批准并用于CAR-T细胞治疗临床试验的细胞均来自自体，即从患者体内采集T细胞，在体外进行修饰以识别癌细胞表面的靶点，然后重新注入患者体内。然而，这种个性化的过程复杂、耗时且昂贵，这极大地限制了能够受益于CAR-T疗法的患者数量。
科学家们正在探索如何利用同种异体细胞产生“斑点”CAR-T细胞，从而避免上述制备过程，从而更快、更可靠、更大规模地为更多患者提供现成的细胞疗法。
最初，研究人员使用基因编辑工具，使同种异体细胞能够用于同种异体环境。然而，基因编辑增加了复杂性和制造成本。因此，目前我们正在转向寻找新类型的免疫细胞，不需要基因编辑就可以用于同种异体移植。
正如美国isolate Therapeutics首席财务官Eric Schmidt博士所说：“现货CAR-T产品将成为未来的发展模式，因为它们可以提前设计和准备，以备后用。”
03
#从终端治疗到一线治疗的CAR-T细胞
到目前为止，大多数被批准的CAR-T细胞产品被用作最后一线治疗。2022年4月，Gilead获得美国FDA批准，将Yescarta作为复发或难治性大B细胞淋巴瘤的二线治疗药物。在此之前，Yescarta仅被批准用于治疗三线及以上大B细胞淋巴瘤的成年患者。
CAR-T免疫细胞治疗从端线发展到一线，将为更多适用患者带来生存机会。正如英国GlobalData高级肿瘤分析师Paliouras博士所说：“目前的趋势是，越来越多的临床研究在早期治疗阶段使用CAR-T细胞产品，其目标是最终在新诊断的患者中使用CAR-T细胞，或在一些血液肿瘤患者中作为干细胞移植的替代品。”目前，所有批准的CAR-T疗法都在研究中，希望从二线治疗或后期治疗向前推进到一线治疗。
总结
CAR-T细胞治疗无疑是目前肿瘤治疗的一个热点，在血液系统恶性肿瘤的治疗中取得了很大的进展。然而，传统CAR-T细胞制备过程复杂，对实体肿瘤疗效低，严重限制了其临床应用。为此，研究人员对其进行了多方面的改进，如开发同种异体“斑点”CAR-T细胞产品；改进给药途径和剂量，给药前对患者进行预处理。此外，随着中国承担越来越多的CAR-T细胞临床试验，预计未来几年中国将可能在免疫细胞治疗领域发挥主导作用。CAR-T疗法是制药公司最先进的治疗方法，将改变癌症治疗的格局。
参考资料：
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