前列腺癌是一种男性雄激素依赖性肿瘤。转移性前列腺癌患者常采用药物去势(ADT)治疗，初期有效率可达80-90%。然而，几乎所有患者在去势后最终都进展为转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)，此类患者的5年生存率仅为30%。
图1前列腺癌药物治疗市场变化
从《自然》杂志预测的前列腺癌药物市场来看，整体前列腺癌药物市场规模将增长近两倍，2029年将达到300亿美元，其中ADT在传统去势治疗中的使用将减少。雄激素受体(AR)拮抗剂，主要是重磅炸弹药物Zytiga(醋酸阿比特龙)和Xtandi(恩扎他明)，颠覆了转移性前列腺癌的治疗模式，市场份额将继续增加。PARP抑制剂和PSMA放射配体疗法可以争夺一席之地，激酶抑制剂，包括Akt抑制剂，也可以在细分人群中发挥作用。
AR拮抗剂引领市场扩大
强生的Zytiga和Astaire/辉瑞的Xtandi分别于2011年和2012年获得FDA批准。它们都是AR拮抗剂，但前者通过抑制CYP17减少雄激素生物合成，而后者阻止雄激素受体转运到细胞核。
强生通过上市两种AR拮抗药，占据了转移性前列腺癌的主导地位。一个是阿比特龙，另一个是2013年从阿拉贡制药买的阿扑胺。它是FDA批准的第一种用于非转移性去势抵抗性前列腺癌的药物。在此之前，对于前列腺特异性抗原(PSA)升高但ADT治疗后无转移的CRPC患者，没有标准的治疗选择。今年通过实时肿瘤评估计划，被批准与ADT联合用于转移性去势敏感前列腺癌，将成为后阿比特龙时代的主力。
表1 FDA列出的四种第二代抗雄激素药物
恩鲁拉明现在将成为FDA批准的第一个也是唯一一个用于三种不同类型的晚期前列腺癌——非转移性和转移性去势抵抗性前列腺癌(CRPC)和mCSPC的口服治疗药物。将阿斯利康和辉瑞带入前列腺癌治疗领域的第一梯队。
当时，Astaire支付7.65亿美元从Medivation(后被辉瑞收购)收购Xtandi (enzalutamine)，在美国的销售额平分秋色。阿斯利康在泌尿生殖领域有市场基础。2004年和2012年，第一代抗雄激素药物Eligard(醋酸亮丙瑞林)和Gonax(地高辛)分别在欧洲和日本上市，多个产品也被列为泌尿生殖药物。辉瑞有几乎全明星阵容的小分子抗癌药——前列腺癌恩扎卢他胺，还有当年Medivation收购的塔拉唑帕尼。
拜耳在针对前列腺癌骨转移的Xofigo(镭-223)上市6年后，终于进入主要治疗市场。与之前上市的第二代抗雄激素药物相比，达鲁米汀的主要优势是减少可能的不良反应，通过低能量的血脑屏障减少中枢神经系统相关的不良反应。
PARP抑制剂加入前列腺癌竞争
目前PARP抑制剂在前列腺癌市场的竞争力不如卵巢癌。2020年，两种PARP抑制剂首次被FDA批准用于AR拮抗剂治疗后的mCRPC，分别是Olapali和Lu Capagni。前者用于治疗同源重组修复(HRR)基因改变的患者，约占mCRPC人群的20-30%，后者用于紫杉烷化疗后DDR基因缺陷(BRCA1/2)的患者，约占mCRPC人群的12%。从人群来看，卢卡帕格尼略受限制。
奥拉帕里是近10年来阿斯利康在前列腺癌领域批准的首个新药。两种第一代雄激素受体抑制剂佐拉地斯(戈舍瑞林)和Casodex(比卡鲁胺)于20世纪90年代上市。与默沙东合作研发的PARP抑制剂Lynparza (Olapali)是批准适应症最多的PARP抑制剂，涵盖卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌和前列腺癌。Olali的销售额逐年增长，2020年销售额达到25.01亿美元。在中国上市前列腺癌适应症的申请于6月21日获得批准。
Capagni是美国批准的第二个PARP抑制剂，也是第一个批准用于治疗前列腺癌的PARP抑制剂。批准的适应症包括卵巢癌和前列腺癌。目前市场表现一般，年销售额不超过2亿美元。
图2三种PARP抑制剂的销售额
表2 MC RPC中使用的单一PARP抑制剂的II/III期试验
由于PARP抑制剂对后防线的疗效已被证实，相关的PARP抑制剂组合也在探索中。包括PARP抑制剂+AR拮抗剂可能的协同作用，PARPI+AR抑制剂的一线/二线治疗是否能进一步提高mCRPC的生存率，尼拉帕里或奥拉帕尼+阿比特龙的试验正在进行中。此外，tarazolpani和nilapani也在mHSPC人群中与AR拮抗剂联合试验。
在FDA批准PD-1抑制剂K药物(Pembrolizumab)用于MMR缺失的实体瘤后，NCCN指南建议，通过检测错配修复和微卫星不稳定性(错配修复缺陷，dMMR患者)筛选的错配修复缺陷和微卫星不稳定性高(MSI-H)前列腺癌再次用K药物治疗。这些人在mCRPC中是极少数，只占2-5%。所以PARP抑制剂也在尝试和PD-1抑制剂联合使用，可能会拓宽适应症。从机制上看，肿瘤突变负荷与DDR缺陷有关，尤其是高突变肿瘤往往携带包括BRCA1/2在内的突变，PARP抑制介导的DNA损伤可通过激活cGAS-STING和增加T细胞渗入肿瘤细胞。Olapali durvalumab、Olapali Pembrolizumab、Lu Capagni nivolumab、Tarazolpani avelumab等正在进行MCRPC试验。
PSMA靶向治疗和其他激酶抑制剂
前列腺特异性膜抗原(PSMA)是一种跨膜糖蛋白，它在80%以上的原发性和转移性前列腺癌中表达。能促进增殖，其过表达也能使前列腺细胞摆脱对雄激素的依赖。
虽然诺华在前列腺癌领域没有产品，但它希望在放射性配体治疗方面占据领先地位。2017年和2018年通过收购Advanced Accelerator Applications和Endocyte收购了靶向放疗产品。与单独使用最佳标准治疗相比，ASCO今年公布的镥-177PSMA617的III期试验结果显示，使用177Lu-PSMA-617联合最佳标准治疗的mCRPC患者的死亡风险降低了38%(中位数OS受益4个月)，其成像进展或死亡风险降低了60%(中位数rPFS受益5个月)。2021年上半年，他们将向美国和欧盟的监管部门提交新药注册申请。
图3名为VISION的III期试验结果
拜耳不仅进入了第二代抗雄激素市场，这是mCRPC的主要市场，还布局了PSMA靶向辐射，并与安进合作开发双抗体。2021年6月，拜耳宣布将收购两家专注于放射性配体疗法开发的公司，分别是诺利亚治疗公司和PSMA治疗公司。通过收购拜耳，我们将获得基于同位素-225(锕-225)的差异化粒子治疗的开发权。
表3 PSMA靶向治疗的主要临床阶段
其他激酶抑制剂有Akt抑制剂和卡波扎替尼，临床上发展很快。这两类药物也面临着不同的挑战。
Akt处于PI3K/Akt/mTOR信号转导通路的核心，与肿瘤细胞的发生、生长和转移密切相关。在40-60%的mCRPC中，PTEN缺失导致PI3K/AKT通路激活，可促进不依赖雄激素受体通路的前列腺癌细胞生长。因此，Akt抑制剂可能对mCRPC患者有效。目前临床晚期主要是罗氏的ipatasertib和AZ的capivasertib(阿斯利康)。
罗氏不是前列腺癌的玩家，Akt抑制剂已经多年没有上市。然而，去年ESMO宣布，与阿比特龙泼尼松相比，伊帕塞替布阿比特龙泼尼松用于mCRPC患者，并且包括1101名患者。结果显示，尽管rPFS在所有人群中均有显著改善，但在PTEN缺陷患者中，ipatasertib组和安慰剂组的中位rPFS分别为18.5个月和16.5个月(HR=0.77)。Capivasertib正在进行mHSPC人群试验(CAPItello-281)，abbitt Dragon用于PTEN缺失。目前，Akt抑制剂在mCRPC中的应用将受到PTEN检测的限制。
Cabozantinib是一种VEGFR、MET和AXL的多靶点抑制剂，目前正在进行III期试验(CONTACT-01)，其中AR拮抗剂用于接受AR拮抗剂联合罗氏PD-L1抑制剂atezolizumab治疗的mCRPC患者。目前，来自Cosmic-021实体瘤试验联合两种药物的前列腺癌队列患者数据已经公布，在去年的ASCO会议上公布了36名患者的数据，ORR达到33%。但公司今年公布的101例患者数据，独立评审委员会评估ORR仅为18%，与PD-1单药结果相差不大。这个有效数据能否支持加速评审还有待验证。